La protéine tau et les maladies neurodégénératives

Résumé du document

Dégénérescence neurofibrillaire et influence de la protéine tau dans la maladie d'Alzheimer et les autres maladies neurodégénératives. Document de 3400 mots environ au format Word.

Extraits

[...] Ont démontré qu'il existait en plus, des sites non Ser/Thr-Pro phosphorylés. Actuellement sites de phosphorylation ont été décrits, dont 10 (soulignés) sont de type non Ser-Pro ou Thr-Pro: il s'agit des Thr 181, Ser Thr 212, Ser 214, Thr Ser et ) Phosphorylation anormale ou hyperphosphorylation? En octobre 94, L'équipe de Lee et Trojanowski révéla que la phosphorylation n'avait rien d'anormale, puisque certains sites dits anormalement phosphorylés sont retrouvés dans des biopsies de tissu cérébral normal adulte si le délai post-opératoire est très court . [...]

[...] Les protéines tau sont donc des marqueurs fiables de la dégénérescence neurofibrillaire. Elles permettent de distinguer des sous-populations neuronales particulièrement vulnérables dans les maladies neurodégénératives. L'hyperphosphorylation des protéines tau perturbe le métabolisme neuronal et pourrait conduire à leur agrégation sous forme de filaments intraneuronaux. Cependant, des co-facteurs, similaires à ceux impliqués dans la formation des dépôts amyloïdes, tels que l'apolipoprotéine les glycosaminoglycannes/protéoglycannes et les acides gras favorisent aussi leur agrégation. L'ensemble de ces éléments représentent des pistes de choix pour rechercher des molécules ralentissant la progression de la maladie d'Alzheimer et des syndromes apparentés. [...]

[...] Cette incapacité de liaison aux microtubules résulterait essentiellement de leur phosphorylation. En effet, après déphosphorylation, les tau-PHF retrouveraient la capacité de se lier aux microtubules . Dans le neurone, la déstabilisation des microtubules perturberait des fonctions vitales, comme le transport axonal. Ainsi, le neurone ne pouvant plus assurer sa survie, dégénèrerait. Cependant, des questions peuvent se poser: Pourquoi les tau-PHF restent-elles phosphorylées et s'agrègent-elles? Il semble qu'il y ait plusieurs hypothèses: les phosphatases seraient inactives dans la MA; ii) les protéines tau emprisonnées dans les PHF seraient inaccessibles aux phosphatases ; iii) il existerait une conformation spécifique des tau-PHF entraînant leur agrégation; iv) il y aurait une anomalie d'adressage cellulaire (somato-dendritique ou axonal); il existerait d'autres modifications post-traductionnelles ou O-glycosylation) , non- enzymatiques (glycation) ou encore l'ubiquitination qui seraient responsables de la formation des PHF ) Les co-facteurs dans l'agrégation des protéines tau dans la maladie d'Alzheimer Une autre hypothèse serait que l'hyperphosphorylation des protéines tau n'est pas responsable de leur agrégation. [...]

[...] Dans le tissu cérébral normal obtenu à l'autopsie, l'analyse des protéines tau montre qu'elles ne sont pas phosphorylées. Au contraire, dans la MA, le triplet de protéines tau hyperphosphorylées (tau-PHF) est constamment retrouvé, quelque soit le délai post-mortem. Suite à ces résultats, l'hypothèse d'une inactivation ou d'une baisse de l'activité des phosphatases dans la maladie d'Alzheimer a été suggérée . En conclusion, le terme d'hyperphosphorylation des protéines tau dans la MA est donc toujours valable. En effet, les tau-PHF sont beaucoup plus phosphorylées que les protéines tau purifiées des biopsies. [...]

[...] Les protéines tau pourraient donc être bien plus que de simples protéines associées aux microtubules. Il existe une cinquantaine de résidus sérine et thréonine sur la protéine tau. Plus d'une vingtaine se sont révélés être phosphorylés. En particulier, les protéines tau sont phosphorylées de part et d'autre des domaines de liaison aux microtubules . La phosphorylation est donc la principale modification post-traductionnelle des protéines tau. Elle a une grande importance puisqu'elle permettrait aux protéines tau de réguler la polymérisation des microtubules . [...]