Les diagnostics de la maladie d'Alzheimer

Résumé du document

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles de la mémoire, puis du langage, de la reconnaissance et des activités gestuelles. Cette maladie dont le facteur de risque majeur est l'âge est très invalidante et son poids socio-économique va s'alourdir davantage. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, on portera un diagnostic de « MA possible » puis « MA probable » en fonction de critères cliniques bien spécifiques. Le diagnostic de « MA certaine » nécessite l'examen neuropathologique post-mortem du cerveau et la démonstration de dépôts de substance amyloïde et de neurones en dégénérescence neurofibrillaire en abondance dans les régions hippocampiques et corticales associatives. Cet examen montre qu'il y a environ 15% d'erreurs de diagnostic clinique dans les meilleurs centres hospitalo-universitaires. Le diagnostic précoce doit donc être amélioré car il est indispensable au développement efficace d'une approche thérapeutique. Actuellement, les espoirs se portent vers des marqueurs biologiques périphériques (sérum ou liquide céphalorachidien) et quelques pistes intéressantes sont en cours d'exploration. Cependant, l'histoire naturelle (et moléculaire) de la MA indique les difficultés d'un diagnostic périphérique, car tous les dysfonctionnements biochimiques connus semblent se limiter uniquement au système nerveux central. Ceci est particulièrement vrai pour les éléments spécifiques de la maladie comme le peptide Aß et les protéines Tau pathologiques qui sont respectivement les constituants de base des plaques amyloïdes et de la dégénérescence neurofibrillaire. Par ailleurs, les marqueurs génétiques n'expliquent que 50% des formes familiales autosomiques dominantes, et ces dernières ne représentent que moins de 1% de l'ensemble des cas de MA. Au total, les marqueurs connus de la MA ne sont pas assez spécifiques et sensibles. La recherche de nouveaux marqueurs doit donc se poursuivre, qu'ils soient cliniques, épidémiologiques, génétiques, biochimiques ou biologiques ...

Extraits

[...] Les antigènes liés à la DNF sont également recherchés. Les protéines Tau normales ou pathologiques, ainsi que l'ubiquitine ont été quantifiées dans le sérum, sans résultat probant. Les marqueurs de l'inflammation et les autoanticorps sont également une piste qui est explorée. Les auto-anticorps sont naturellement présents dans le sérum de chaque individu. Cependant, certains auto-anticorps sont augmentés dans le sérum des patients Alzheimer. Il s'agit des auto-anticorps contre la GFAP (Glial fibrillary acidic protein), protéine constitutive des filaments gliaux; la spectrine, protéine membranaire; les cellules microgliales [31]. [...]

[...] L'allèle e4 semble donc un facteur de risque de la Maladie d'Alzheimer. Cet effet de l'ApoE peut s'expliquer à deux niveaux différents. Tout d'abord, l'ApoE E4, qui est le produit de l'allèle e4, semble favoriser l'agrégation du peptide Aß sous forme de plaques séniles [20]. Ensuite, nous savons que l'ApoE permet la restructuration des membranes neuronales lésées, en apportant les lipides constitutifs nécessaires. Dans ce rôle de réparation neuronale, l'ApoE E4 est la protéine la moins performante [21]. Cet effet est vraisemblablement général car il est observé dans d'autres maladies neurodégénératives [22]. [...]

[...] Ce marqueur a défrayé la chronique en 1996 [33]. Les concentrations sériques de la p97, protéine impliquée dans le métabolisme du fer, augmenteraient de manière significative au cours de la MA (15 patients) et en fonction de l'évolution de la pathologie. Les témoins du même âge sujets) ont des taux très bas de p97 sérique, ainsi que les patients affectés par d'autres maladies neurologiques (maladie de Parkinson, ataxie cérébelleuse, sclérose latérale amyotrophique, neuropathie périphérique). Ce marqueur parait très intéressant mais il faut attendre une confirmation par d'autres équipes de recherche. [...]

[...] J Neurol sous presse Pasquier, F. Bail, L. Lebert, F. Pruvo, J.P. Petit, H. (1994) Determination of medial temporal lobe atrophy in early alzheimers disease with computed tomography. Lancet. 343: 861- Pasquier Leys D. Why are stroke patients prone to develop dementia?. J Neurol 1997; 244: 135- Delacourte Buée L. Normal and pathological Tau proteins as factors for microtubule assembly. Int Rev Cytol 1997; 171: 167- Khachaturian ZS. [...]

[...] S'agissait-il de maladies d'Alzheimer différentes? Ceci est important aussi bien pour le diagnostic que pour les aspects thérapeutiques. La réponse a été apportée par différentes équipes en 1996. Elle peut se résumer ainsi: les mutations PS1 et PS2 provoquent également une modification du catabolisme de l'APP en favorisant la formation de la forme longue de Aß. Donc ces gènes modulent l'activité métabolique de la protéine APP, par un système de régulation qui reste à déterminer précisément (figure 2). Le rôle précis des protéines APP, PS1 et PS2 n'est pas encore bien connu, mais on parle de plus en plus d'une interaction d'un fragment de PS1 sur la région Aß de APP, afin de contrôler son expression et son transport vers les terminaisons synaptiques. [...]