Synthèse et hémisynthèse du médicament

Thèmes abordés

Hémisynthèse, pharmacophore, papaversomniferum, hydromorphone, hémisynthétiques

Résumé du document

- Les différentes sources de médicaments :
Origine naturelle : végétale, biologique, microbiologique
Origine biotechnologie :
hémi-synthèse : synthèse a partir d'une molécule naturelle
synthétique : synthèse total

- origine des nouveaux médicaments de 1981 à 2006
produits synthétiques avec pharmacophore (= partie pharmacologiquement active d'une molécule) naturel = 29%
produit naturels non modifiés = 6%
produit naturels modifiés (hémisynthèse) = 28%
produit entièrement synthétiques = 37%

Extraits

[...] Des structure chimiques très compliquées ou impossibles a reproduire par synthèse Médicament d'hémi-synthèse Hémi-synthèse de dérivés morphiniques France premier producteur de pavot → morphine Morphine = opiacé naturel : papaver somniferum Morphine produite que 10% utilisé pour médicament. Les 90% autre = pour hémi-synthèse pour médicament morphinomimétiques comme par ex : Hydromorphone A partir de morphine on synthétise beaucoup de dérivé = Antalgique opiacé naturel Antitussifs hémisynthétiques Antalgique opiacés hémisynthétique Hémi-synthèse de dérivés stéroiques Diosgénine et hécogénine : inactive Anticancéreux hémisynthéthique 1e génération 1980 : vinblastine 2e génération : hémisynthèse 2007 : vinflunine moins toxique, plus efficace, spectre d'action plus large les dérivées salicylés : origine de l'aspirine écorce de saule : salix alba : Hippocrate les prescrivait pour soigner fièvre → salicine fleur de reine des prés (spirée) : Filipendula ulmaria apparue au moyen âge utilisé pour soigner fièvre → acide salicylique 1829 : Leroux : extraction de la salicine, utilisation du salicylate de sodium intolérance gastrique importante 1853 : Charles Gerhardt : synthèse de l'acide acétylsalicylique a partir de l'acide salicylique 1859 : Kolbe : synthèse chimique de l'acide salicylique 1897 : Hoffman : synthèse industrielle de l'aspirine (Bayer) après avoir repris les travaux de Gerhardt 1899 : production industrielle de l'aspirine par la société Bayer médicament le plus fabriqué et le plus ancien a avoir été synthétisé par origine naturelle quelques stratégies de synthèse : synthèse d'analogue naturelle synthèse biomimétique : on s'inspire des réaction enzymatique qui on lieu dans la plante pharmacomodulation synthèse peptidique : assemblage d'acide aminé utilisation de pharmacophore naturels synthèse combinatoire → grand nb de molécule synthèse aléatoire : exploitation de données biologiques études des interactions ligand/protéine ou ligand/récepteur études « in silico » (modélisation moléculaire) synthèse biomimétique de la manzamine A transposer des réactions enzymatiques a la chimie organique de synthèse pharmacomodulation remplacement d'atomes (ou grp d'atomes) monovalents remplacements d'atomes (ou groupe d'atomes) bivalents remplacement d'atomes (ou groupe d'atomes) trivalents inversions structurales ouverture et fermeture de cycle simplifications isomérie chimie combinatoire réaction bien maitrisée A+B → AB Synthèse combinatoire (mélange) Donne combinaison Stratégie de synthèse qui permet synthèse en mélange Utilisation d'un pharmacophore naturel Produit naturel qu'on transforme Nucléoside naturel Etude des interactions entre récepteurs et ligand exemple des cannabinoides Anandamine = ligand naturel qui se fixe sur cannabinoides Modélisation des interactions Rimonabant : anorexigène – anti-obésité et antagoniste des récepteurs CB1 Exemple de chimie verte : la synthèse de l'ibuprofène Synthèse de BHC (1990) a mis au point synthèse beaucoup plus efficace que l'ibuprofène a partie de l'isobutine-benzene. [...]

[...] Cible biologique = screening (HTS = High throughput screnning) = effet a haut flux = miniaturisation des essais Pour donner un Lead = molécule active = molécule tête de série On va essayer d'obtenir le plus grand nombre de dérivés de cette molécule Objectifs : augmenter l'activité, générer une activité différente, diminuer effet secondaire, augmenter la biodiversité du médicament, protection brevet (breveté molécule mais aussi molécule qui on servie a la trouvé) Les molécules naturelles « une source d'inspiration pour les chimistes » L'hémi-synthèse : pourquoi partir de cette molécule naturelle ? [...]

[...] Accès a des protéines humaines qui : Ne peuvent être obtenues par synthèse chimique Dont l'extraction a partir de tissus ou fluide humains ou animaux est impossible (quantité trop faible) Les systèmes de production Escherichia coli = bactérie pathogène : bête de somme du génie génétique celle ou on sait parfaitement insérer un gène actif Saccharomyces cerevisiae Cellules d'ovaires de hamster chinois L'insuline : Depuis fort longtemps insuline extraite de pancréas de porc Exemple l'EPO : Culture de cellules de mammifères CHO Sert a fabriquer GR donc O2 circule plus vite Erythropoïétine EPO recombinante Insuffisance rénale → insuffisance en EPO Historique en grandes étapes 1953 : identification de la structure de l'ADN par WATSON et CRICK début de la révolution thérapeutique 1978 : clonage de l'albumine de bœuf par CHAMBON et KOURILSKY puis plusieurs découvertes du génie génétique ont ouvert la voie : techniques d'introduction de gènes actifs dans les cellules mise au point technique PCR identification des gènes des anticorps et de récepteurs des lymphocytes T production d'anticorps monoclonaux 1982 : mise sur le marché de l'insuline humaine recombinante (ellie-llily) ensuite hormone de croissance humaine Hormones qui sert a la croissance de tt les tissus de l'organisme et importante tout au long de la vie pour renouveler les tissus : 1er vaccin recombinant hépatite B puis interféron 1988 : premières « oncosouris » génétiquement modifiés 1990 : première thérapie génique 1997 : naissance de la 1ere brebis clonée Dolly 1998 : 1er lignée de cellules embryonnaires humaines 2001 : publication de la cartographie de génome humain Médicaments d'origine biotechnologique organisme entiers : mammifères, insectes, plantes Animaux transgéniques : 1er médicament commercialisé en 2000 facteur de coagulation AT III plantes transgéniques : maïs transgénique → lipase gastrique → traitement mucoviscidose la recherche : quatre grandes voies de développement 1. [...]

[...] L'extraction d'une substance a partir de produits naturels de différentes origines végétale, animales ou minérale 2. La synthèse chimique des molécules a partir de radicaus dont on connaît ou supose les propriétés thérapeutiques l 3. [...]

[...] définition Définition large, classique biotechnologie = toute utilisation d'organisme vivants (modifiés ou nn) pour la production de composé d'intérêt. Terme apparu dans les années 70 fabrication bière, pain = biotechnologie car fait appel a levure = utilisation de Saccharomyces Cerevisiae antibiotiques : produit naturellement par microorganisme (par fermentation → antibiotique) Définition stricte : telle que libellé au nv européen : « un médicament (ou produit en gnl) est considéré comme issu des biotechnologies lorsque son modèle de production fait appel a la technique de l'ADN recombinant ou à celle des anticorps » on peut parler de : produit ou médicaments issus des techniques du génie génétique = médicaments recombinants. [...]