Pharmacométrie : principaux paramètres pharmacodynamiques

Thèmes abordés

Pharmacométrie, pharmacodynamiques, études de Binding, médicament, étude préclinique

Résumé du document

L'aspect quantitatif de la pharmacodynamie s'appelle la pharmacométrie. Elle permet la mesure de 2 types de paramètres essentiels pour caractériser un ligand qui se fixe sur un récepteur membranaire.
2 paramètres :
D'affinité, qui caractérise l'aptitude du ligand à se fixer au récepteur (affinité déterminée d'un agoniste ou d'un antagoniste) fonctionnel, qui caractérise les conséquences fonctionnelles de la liaison du ligand au récepteur, qui ne se déterminent que pour les agonistes.
La détermination de ces paramètres fait partie de l'étude préclinique du médicament.

Extraits

[...] En pharmacologie on n'additionne pas des médicaments avec les mêmes mécanismes d'action. On recherche des mécanismes complémentaires avec des cibles différentes. En pratique : Si un médicament n'a pas assez d'effet thérapeutique, on augmente la posologie de ce même médicament avec une limite (de tolérance du traitement). Si l'effet n'est toujours pas là ou si la tolérance est mauvaise il faut donner un autre médicament avec un autre mécanisme d'action. Si encore là échec, association de médicaments avec des mécanismes d'action complémentaires et non identiques. [...]

[...] A la fin tous les sites de fixation sont saturés donc on atteint un nombre max de récepteurs dans la préparation paramètres importants à partir de cette courbe : Quand la concentration en augmente, la liaison L-R augmente jusqu'à un plateau traduisant la saturation des récepteurs par L*. Ce plateau correspond à la quantité max de récepteurs dans la préparation : Bmax. La courbe permet de déterminer le Kd. L'affinité du ligand pour le récepteur est de 1/Kd. Donc plus le Kd est faible plus l'affinité est grande. Plus la vitesse de liaison du ligand est rapide plus la vitesse de dissociation est lente. [...]

[...] Figure 35 : Cas très fréquent car c'est souvent cher ou impossible de radio marquer un ligand. Le principe est d'utiliser un ligand bien connu et facilement radio marquable : (connu). Il sert de référence et est déplacé par le ligand inconnu. On met dans tous les tubes une concentration fixe de C*. Dans le 1er tube la radioactivité est très forte car pas de ligand inconnu. Dans le 2e tube le ligand inconnu déplace un ligand radio marqué, donc la radioactivité diminue un peu . [...]

[...] A un moment il faut arrêter d'augmenter les doses et changer de mécanisme/de médicament. Ça paraît évident qu'il faille développer des médicaments de plus en plus sélectifs, mais dans certaines pathologiques ce n'est pas l'effet recherché. Par exemple en cas de psychose / skyzophrénie on est contents d'avoir des médicaments antagonistes à plusieurs récepteurs (à la sérotonine, la dopamine, muscariniques . ) 1. Détermination de l'index thérapeutique Sa valeur conditionne le rapport Bénéfices/risques d'un médicament Plusieurs types pour le déterminer : En étude pré clinique On recherche des médicaments à IT élevé, donc à risque toxique faible. [...]

[...] Figure 37 : Ne pas confondre activité et efficacité ! Si on veut connaitre l'activité, pD2 ou CE50. Si on étudie l'efficacité, on regarde juste l'Emax. Expérience réalisée sur le même système expérimental avec différents agonistes du récepteur. Ils ont visiblement des activités et des efficacités différentes. Sur ce système, si on devait déterminer le pD2 de l'agoniste A on regarderait où est son Emax, on prendrait 50% de cet effet et on regarderait le point correspondant sur l'abscisse. On a [agoniste], donc on a le pD2(A). [...]