La pharmacodynamique (P1)

Résumé du document

[...]
? Nos cellules sont capables de percevoir un grand nombre de signaux, de répondre à un grand nombre de stimuli
? Ces signaux peuvent être
. Physiques : vaisseaux capables de détecter des modifications de mouvement de leur paroi et des contraintes de pression sur leur paroi
. Electriques : système nerveux et autre
. Chimiques : modifications de pH, de [CO2] dans le sang...
. Psychiques
? Ces stimuli vont modifier le fonctionnement de certaines cibles : récepteurs, canaux, enzymes, transporteurs
? L'activation de ces cibles génère des modifications au niveau cellulaire
? La membrane cellulaire elle-même peut agir comme médicament
? Le génome de la cellule n'est pas figé, il y a une interaction permanente entre le milieu extracellulaire, l'activation de la cellule, et son génome : à tout moment une cellule peut activer son génome pour synthétiser certaines protéines. Cette activation peut se faire grâce au médicament
? Lorsque la cellule est activée : mise en jeu de messages intracellulaires, qui permettent une adaptation de la cellule à son milieu extracellulaire (communication...). La somme des réponses des cellules engendre des modifications physiologiques...
? Certains médicaments agissent sur les membranes : Les anesthésiques généraux stabilisent les membranes cellulaires
? On peut modifier l'expression génique de la cellule
? Thérapie cellulaire

Principe général
? Un médicament se lie à sa cible
? Il active dans la cellule un certain nombre de voies de signalisations (enzymes membranaires ou intracellulaires...)
? Ces voies de signalisation peuvent se faire directement en interaction avec l'ADN (les récepteurs nucléaires peuvent se lier à l'ADN pour sa transcription)
? On a alors une modification cellulaire (contraction, sécrétion, métabolisme, PA...)
? On a lors une modification fonctionnelle d'organe
. Réactivité vasculaire : Hypertenseurs artériels qui dilatent les vaisseaux
. Activation cérébrale
. ...
? Ces modifications des organes entraînent une modification physiologique plus profonde (pression artérielle, compartiment...)
(...)

Extraits

[...] Donc un peu comme les récepteurs-canaux Structure complexe, protéique, avec au centre une cavité qui permet le passage des ions Les caractéristiques propres de la structure protéique du canal sont à l'origine de la spécificité de réactivité du canal o Par exemple, au centre de certains canaux, il y a des récepteurs capables de détecter les stimuli électriques, ou bien juste les mouvements de la membrane Le canal sodique voltage-dépendant Canal responsable de la neurotransmission (transmission de l'influx électrique entre deux neurones) De nombreux médicaments ciblent ce canal pour le bloquer: o anti arythmiques (permettent d'éviter l'emballement et les troubles du rythme des cardiomyocytes) o Anesthésiques locaux o Antiépileptiques Exemple : o Lésion cutanée ( stimuli douloureux qui atteignent les centres de la douleur o Les récepteurs à ces stimuli douloureux génèrent alors un potentiel d'action : Na+ entre, sort de la cellule o Si on utilise la xylocaïne, elle bloque ce canal et on ne ressent pas la douleur o Si exposition à une toxine qui bloque ce canal : fugu Modulation pharmacologique indirecte L'action pharmacologique sur les récepteurs entraîne o Augmentation/diminution de la probabilité d'ouverture du canal par la synthèse d'un second messager o Ce second messager va alors moduler la réponse biologique en entraînant l'ouverture/fermeture du canal Canaux et messagers intra-cellulaires Derniers sous-type de canaux : les canaux potassiques ATP-dépendant, sensibles aux messagers intracellulaires Ouverture ou fermeture du canal : o Ouverture : potassium sort de la cellule ( hyperpolarisation cellulaire o Fermeture : les restent dans la cellule ( dépolarisation Modulation pharmacologique de ces canaux o Ouvreurs : nicorandil o Fermeture : sulfonylurées (antidiabétiques qui agissent au niveau des cellules pancréatiques) Les enzymes Intérêt de la modulation pharmacologique (notamment diminution) des enzymes Cas d'une enzyme dont l'action est de synthétiser une molécule qui a des effets délétères (enzymes de conversion de l'angiotensine par exemple : l'enzyme convertit l'angiotensine 1 en angiotensine 2 et l'angiotensine 2 a des effets délétères sur les vaisseaux) : en inhibant le fonctionnement de cette enzyme de conversion, on va diminuer les effets pathologiques Une enzyme peut dégrader un médiateur qui a un effet bénéfique : par exemple il existe un enzyme qui dénature le médiateur du GABA, or le GABA a un effet inhibiteur sur le SN particulièrement intéressant dans le cas de personnes épileptiques. [...]

[...] Donc une molécule qui a un effet antagoniste des récepteurs gaba ont des effets promnésiants Principe : o Si on a un ligand qui est un agoniste Que l'agoniste soit entier ou partiel, il y a autant de molécules qui se lient aux récepteurs Sauf que l'agoniste partiel va avoir un effet assez mauvais o si on met en présence un agoniste entier et un agoniste partiel la somme des effets a un effet moins important que si on a qu'un agoniste entier donc l'agoniste partiel agit comme un antagoniste s'il est mis en présence d'un agoniste partiel o par exemple, si on étudie la morphine (agoniste entier) avec un agoniste partiel, on pourrait aggraver la douleur du patient exemple concret : o récepteur GABA-A : o si on donne un agoniste : benzodiazépine, alcool o si on un ajoute un antagoniste : flumazépil, cela provoque une levée de la sédation, agressivité o l'agoniste inverse provoque des convulsions Relation dose-effets La plupart du temps, plus on augmente la dose du médicament, plus on augmente les effets o On atteint alors un plateau : effets maximal o Si on augmente alors la dose de médicament, on augmente surtout les effets indésirables Relation dose- concentration Relation linéaire o On a un lien linéaire entre la dose, la concentration et l'effet o On peut avec ces médicaments, anticiper, extrapoler les effets attendus quand on modifie la dose Relations non linéaires : o Type système enzymatique Effet de saturation des systèmes enzymatiques avant qu'on ne puisse observer les effets On a alors une croissance exponentielle de l'effet pour une petite augmentation de la dose o Type saturation fixation protéique : Ce sont des médicaments qui se lient fortement aux protéines plasmatiques o Particularités de cette relation : Bien souvent un effet seuil où la courbe de dose va venir effleurer la zone d'effet maximale Par exemple, si on donne une molécule qui réduit le cholestérol, on aura beau augmenter la posologie du médicament, cela ne baissera pas le cholestérol, on aura juste beaucoup d'effets indésirables Molécules à effet biphasique avec des courbes en U ou en J Petites doses : grands effets ; doses moyennes : peu d'effet ; grandes doses : grands effets On a toujours un effet pour des doses élevées Comme les tricycliques : antalgiques pas d'effets effets antidépresseurs Molécules à effets biphasiques avec des courbes en cloche L'effet maximum n'est obtenu que pour des doses moyennes Comme les cytokines, les interférons (maladies inflammatoires ou virales ) Puissance et efficacité La molécule B est la plus efficace, puisque c'est celle dont l'effet maximal Emax est le plus élevé La molécule A est la plus puissante, car c'est celle qui agit à plus faible dose. [...]

[...] On peut mesurer la relation entre la dose administrée du produit et l'effet observé Si pour un médicament donné, on essaie de traduire la relation entre la concentration du produit et son effet par une courbe : o Une partie de la courbe est assimilable à une droite croissante o Puis on a un plateau, qui traduit l'effet maximal L'affinité et la sélectivité Tous les ligands ont une affinité propre vis-à-vis d'un récepteur, quel que soit la nature et l'intensité de l'activité intrinsèque Pour caractériser ces modalités de liaison, on mesure la constante d'affinité Ki o Ki = concentration de ligand pour que 50% des récepteurs soient occupés NB : si Ki(A) > Ki(B) : l'affinité du ligand A pour le récepteur est plus forte que celle du ligand B Donc dans le cas du screening, on calcule pour chacune des cibles pour un ligand donné, le Ki. [...]

[...] Ces modifications des organes entraînent une modification physiologique plus profonde (pression artérielle, compartiment ) Les cibles protéiques des médicaments Les récepteurs Ce sont des structures protéiques capables de reconnaître un ligand Ce ligand peut être o Endogène : il est produit et circule naturellement dans l'organisme o Exogène = externe : par exemple les médicaments, produits à l'extérieur de l'organisme A chacune des cibles, correspondent des ligands endogènes, dont certains ne sont pas connus o Par exemple, le récepteur de la morphine a pour ligand : l'endorphine o Le récepteur du cannabis a pour ligand endogène les canabidoïdes Classification des récepteurs o Les récepteurs-enzymes o Les récepteurs-canaux Structures protéiques enchâssées dans la membrane, qui possèdent une configuration particulière o Les récepteurs couplés aux protéines G 7 domaines transmembranaires Variété d'action qui dépend de la nature de la protéine G o Les récepteurs régulant la transcription : Ils interagissent avec l'ADN Localisation intra-cytoplasmique voire intranucléaire Les récepteurs enzymes Ils peuvent porter 3 types d'activité enzymatique La partie intra cellulaire porte l'activité enzymatique La partie extracellulaire porte le site d'interaction avec le ligand o Par exemple le récepteur à tyrosine kinase qui se lie à l'insuline o En dehors de l'insuline, les ligands naturels de ce récepteur sont essentiellement des facteurs de croissance cellulaire, donc rôle dans la physiopathologie du cancer 3 types de récepteurs-enzymes : Récepteurs à tyrosine kinase o Insuline o Facteurs de croissance o Oncogènes, cytokines Récepteurs à tyrosine phosphatase : o Facteurs de croissance Récepteurs à guanyl cyclase : o ANF (facteur natriurétique) Les récepteurs canaux Récepteurs particuliers, qui peuvent s'ouvrir pour laisser le passage à certaines molécules, certains ions Ils possèdent en plus une zone de réception pour le ligand Les principaux récepteurs sont les récepteurs : o Nicotiniques : Na+ o GABA-A : perméables au ions ils sont inhibiteur du DNC o A la glycine : Cl- o Au glutamate (excitateur du SNC), perméable aux Na+/Ca2+ o 5HT3 (récepteur à la sérotonine) : Na+ ; trouvés dans le SNC au niveau de l'area postarema, qui est la zone de ‘vomissement, nausées' du cerveau ; on les trouve aussi au niveau du système digestif) Donc pour empêcher les vomissements lors de la chimio, on a développé des antagonistes dont l'ondencétron Lorsque le ligand se fixe au récepteur, le canal s'ouvre pour laisser passer les ions Les récepteurs couplés à une protéine G Très nombreux Capables de lier de nombreux ligands (donc de nombreux médicaments) : o Catécholamines, sérotonine, dopamine o Acétylcholine o Purines : ATP, adénosine o Prostaglandines o Hormones : LH, FSH, ADH Quand le ligand se lie, les 7 domaines transmembranaires qui forment un récepteur On a alors une modification conformationnelle du récepteur, qui active la protéine G associée La protéine G elle-même va activer un effecteur, qui peut être un canal ionique, ou une enzyme Les enzymes les plus souvent activées par les protéines G sont : l'adénylate cyclase, la phospholipase la phospholipase A2 L'activation de ces enzymes entraîne la formation d'un second messager, qui lui-même va entraîner l'activation d'un autre effecteur Ce sont donc des activations en cascade, complexe, résultant de l'interaction récepteur-ligand Importante variété des protéines G Variété d'effets des protéines G qui dépend o De la nature des différentes sous inité (notamment alpha) o De la diversité des systèmes de transduction et des effectuer celluaires o De la localisation (tissu, cellule des modalités de régulation Ces protéines G ont une structure tri-hétéro-protéique o La SU alpha régule l'enzyme ou le canal o Le complexe Béta-gamma régule TOUJOURS un canal Selon la famille de protéine son effecteur ne sera pas le même : Récepteurs régulant la transcription Récepteurs intracellulaires o Le complexe ligand-récepteur forme un facteur de transcription o Ce couple ligand-récepteur va aller se poser sur des séquences particulières, spécifiques de certains gènes, pour soit stimuler, soit empêcher l'expression de certains gènes (en ARNm) o Ce facteur de transcription va agir en compétition, interaction, avec les autres facteurs de transcription de la cellule Donc : o Interaction spécifique avec l'ADN o Stimulation ou suppression de l'expression de gènes o Inter&action avec d'autres facteurs de transcription Les ligands o Naturels : hormones, glucocorticoïdes, vitamines (comme la vit o Synthétiques : Les naturels, + : fibrates (agonistes des récepteurs P-PAR de type alpha) : agissent sur les TG, agent de modulation de nombreux gènes thiazolidinediones (agonistes des récepteurs P-PAR de type gamma) : utilisés dans le traitement du diabète, essentiellement diabète de type 2 (chez les personnes âgées) mais ces médicaments semblent entraîner des effets secondaires nocifs cardiaques importants, donc on envisage de les retirer du marché particularité des récepteurs nucléaires : souvent, ils deviennent actifs au contact d'ADN quand ils se couplent par 2 Les canaux Ce sont des structures protéiques enchâssées dans la membrane et permettant le passage transmembranaire des ions. 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[...] Donc la modulation pharmacologique permet d'amplifier un processus protecteur Quelques exemples d'inhibiteurs enzymatiques Systèmes de transport Ce sont des structures protéiques qui assurent le transfert transmembranaire de molécules incapables de traverser seules la membrane plasmique Un certain nombre de cellules ont des systèmes de transport : o Transporteurs actifs d'ions (ce ne sont pas des canaux o Structure de recapture des neurotransmetteurs, trouvées notamment au niveau des neurones, qui recaptent les neurotransmetteurs de la synapse Ces transporteurs sont spécifiques d'une ou 2 molécules particulière, c'est un transport actif (besoin d'énergie, si défaillance énergétique qui peut entraîner l'arrêt de ces systèmes de transport) Médicaments et systèmes de transport : o Antidépresseur : inhibiteur de la sérotonine comme le prozac o Pour l'insuffisance cardiaque : ATP-ase digitalique Autres cibles des médicaments Interactions directes avec des protéines pathologiques o Par exemple, médicaments interagissent avec les molécules cancéreuses Approche en amont de protéines capables d'interagir avec l'ARN pour empêcher la traduction protéique ; ce sont les oligonucléotides anti- sens Anticorps monoclonaux, qui ont une seule cible cellulaire et qui sont capables de l'inactiver o Dans les années 1975, fabrication par les souris d'anticorps anti-TNF-alpha o On injectait ces anticorps à l'homme o Depuis les années 2000, la plupart des anticorps sont humains, même s'ils sont fabriqués par d'autres animaux Le TNF-alpha est à l'origine de la polyarthrite rhumatoïde par exemple ; donc les anticorps permettent chez les patients qui ont ce type de pathologies, d'empêcher la maladie de Crohn Cibles non situées sur des systèmes cellulaires : o Médicaments adsorbants ou chélateurs : Pansements digestifs ou antiacides (bicarbonate Na ) Résine échangeuse d'ions : colestyramine (sels biliaires) Chélateurs d'ions métalliques : tridentine (lie les desféramine (lie le fer, pour traiter par exemple les patients attends d'hémochromatose = surcharge en fer) o Surfactants pulmonaires Utilisés pour les nouveau-nés en détresse respiratoire parce qu'ils ne synthétisent pas suffisamment de surfactant, essentiel aux échanges gazeux au niveau pulmonaire o Modification de l'osmolarité de liquides biologiques : mannitol Cibles naturelles, non physiologiques : pas toujours spécifiques, proviennent de l'extérieur o Bactéries o Virus o Levures o Parasites o Donc pour détruire ces agents étrangers, il existe des cibles particulières o Le problème c'est que ces cibles ne sont pas toujours spécifiques et peuvent donc provoquer des effets indésirables Cibler le fonctionnement du système immunitaire, notamment grâce à la vaccination o Approche préventive ou curative o Introduire dans l'organisme d'un sujet un fragment inactif ou à activité réduite de l'agent pathogène d'intérêt Pharmacométrie Comment mesurer l'effet d'un médicament Evaluation de l'interaction ligand-récepteur o Aspects physico-chimiques (constantes d'association/de dissociation) o Notions importantes d'affinité et d'activité intrinsèque Mesure de la relation dose-effet : o Relation dose-concentration o Relation dose-effet Mesure de l'effet d'un médicament Un ligand se lie à son récepteur avec une force plus ou moins intense : c'est l'affinité, que l'on note Ki, qui traduit l'intensité de la fixation du ligand sur sa cible Quand un ligand se lie à sa cible, cela provoque une réponse, dont l'intensité dépend du niveau d'activité du récepteur : c'est ce qu'on appelle l'activité intrinsèque. [...]