La pharmacodynamie du Thiotepa (5-15 mg/Kg)

Thèmes abordés

Pharmacodynamie, Thiotepa, pharmacodynamie primaire, études pharmacologiques, interactions médicamenteuses

Résumé du document

N,N',N''-triethylènethiophosphoramide (thio-TEPA) est un agent alkylant polyfonctionnel, utilisé depuis les années 1950s pour son large spectre d'activité anti-tumorale. Il est principalement indiqué pour le traitement du cancer du sein, des ovaires et de la vessie. Il peut également être utilisé contre certains lymphomes, comme le lymphosarcome et la maladie de Hodgkin. Toutefois, son utilisation en chimiothérapie standard est limitée du fait de sa forte myellotoxicité. C'est pourquoi, dans le cadre d'une transplantation de cellules souches de moelle osseuse, le thiotepa présente un intérêt non négligeable.

Extraits

[...] L'aziridine est une amine faiblement basique. Le cycle est fragilisé par la fixation d'un groupement attracteur d'électron sous l'action de nucléophiles. C'est pourquoi la molécule de thiotepa est plus stable dans un environnement aqueux que le TEPA (analogue oxo du thiotepa). En effet, le groupement thiophosphoryle est plus faiblement attracteur que et stabilise l'aziridine. Son action anti tumorale est liée à sa réaction avec les bases de l'ADN, conduisant à des alkylations multiples : N1 Thymine, N1-O6-N7 Guanine, O2 Cytosine, N1-N6-N7 Adénine. [...]

[...] En effet des souris ont été inoculées par 107 cellules BCL jours après elles ont été traitées : l'association TT/CY était plus synergique (aucune souris n'a développé la leucémie) que CY/TBI (4/10 ont développé une leucémie) Pharmacologie de sécurité : D'après les conférences internationales d'harmonisation S7A, il existe des conditions dans lesquelles des études de pharmacologie de sécurité ne sont pas obligatoires, notamment dans le cas d'agents cytotoxiques pour traitements terminaux de patients cancéreux. C'est le cas du thiotepa, c'est pour cette raison les études de pharmacologie de sécurité n'ont pas été menées. Cependant il existe des études indépendantes qui ont évaluées la neurotoxicité et l'hépatotoxicité du thiotepa : D'après une étude d'expérimentation du Thiotepa sur différents modèles animaux, (Halliday S. et al.) il s'est avéré que l'administration orale ou intraveineuse du TT 1mg/kg/j sur 8 jours, a conduit à une augmentation des phosphatases alcalines indiquant une altération de la fonction hépatique. [...]

[...] ont montré que l'incorporation du TT ou du busulphan au régime de conditionnement de moelle par TBI, conduit à une amélioration du chimérisme type-donneur de 81% avec le TT et 97% avec le BU, alors que TBI seule ne donne que de chimérisme et le CY+TBI 21%. Il est à noter que, suite à l'administration du TT 1 j avant la transplantation de moelle le taux de survie des souris est inférieur à celui obtenu en administrant TT 3 jours avant BMT de survies contre 78%). Ceci est probablement dû à l'effet toxique du TT, encore présent dans l'organisme, sur les cellules hématopoïétiques souches du donneur. [...]

[...] Les agents alkylants comptent parmi les cytotoxiques les plus anciennement utilisés en thérapeutique. Il s'agit généralement de molécules bifonctionnelles qui forment de puissants électrophiles réagissant avec des entités nucléophiles présentes sur l'ADN, mais aussi sur des protéines. Il en résulte la formation de pontages intrabrin, interbrin, interhélice, ADN- protéine ou encore des mono adduits hydrolysés. Les alkylants se fixent de façon covalente sur les atomes de souffre, d'oxygène, d'azote des bases et sur les groupements phosphates de l'ADN. Sont concernés les positions N7, O6 et N1 de la guanine, N1, N3, N7, C6 de l'adénine, N3, O2 de la cytosine et O2, O4 de la thymine.(fig.2). [...]

[...] Le thiotepa, administré à une dose de 20mg/kg, n'a pas le même effet cytotoxique selon le stade de développement des cellules hématologiques. Ainsi, suite à une transplantation syngénique de moelle, il induit une forte déplétion des cellules hématologiques au stade de développement précoce (lignée CFU-GM), alors qu'il n'agit pas sur les cellules à un stade plus avancé (cellules souches primitives capables d'une repopulation long- terme de la moelle) (fig.5Aa). Par conséquent, le thiotepa facilite la prise de greffe, mais sur une courte période (moins de 5 semaines) (fig.5.A.b). A. [...]