Conception, développement et production des médicaments

Thèmes abordés

Conception des médicaments, développement des médicaments, production des médicaments, bioprécurseurs, prodrogues

Résumé du document

- Médicament = substance ou mélange qui introduite ds organisme ou appliqué sur corps est destinée à traitemt préventif ou curatif, composé d'un ou plusieurs PA et excipients.
- Chimie médicinale ou thérapeutique = conception médicamts + interaction molec-récepteur.
- Drug design = dvp d'une molec (ligand) capable de se fixer, d'interagir in vivo ac prot cible (récepteur, enzyme) de manière à modifier action biologique de celle-ci.

Extraits

[...] CONCEPTION, DEVELOPPEMENT ET PRODUCTION Synthèse du médicament Médicament = substance ou mélange qui introduite ds organisme ou appliqué sur corps est destinée à traitemt préventif ou curatif, composé d'un ou plusieurs PA et excipients Chimie médicinale ou thérapeutique = conception médicamts + interaction molec-récepteur Drug design = dvp d'une molec (ligand) capable de se fixer, d'interagir in vivo ac prot cible (récepteur, enzyme) de manière à modifier action biologique de celle ci Ligands peuvent être agonistes (effet identique ou plus important que ligand naturel du récepteur ciblé) ou antagonistes (inhibition de activation par substrat naturel ou agoniste du récepteur ciblé) Pr enzyme on parle d'inhibiteur = ligand empêchant fixation substrat soit directemt (compétitif) soit indirectemt (allostérique), réversible ou non Diversité des cibles = récepteurs mbR enzymes hormones et facteurs croissance cibles non déterminées canaux ioniques récepteurs nucléaires ADN Voies classiques de découverte médicament = recherche modif molec actives communes OU extraction produits naturels puis synthèse ou hémisynthèse OU synthèse et tri systématique (chimie combinatoire, micro-ondes et criblage haut-débit) OU observations pharmaco et cliniques OU à partir ligand naturel ou modélisation moléculaire (relation structure/activité) composés Hit composés chef de file (lead) optimisation candidat médicament Produits d'origine naturelle Plantes, champignons, algues, éponges, microorganismes = gde diversité structures, multiples applications thérapeutiques, utilisation en hémisynthèse pr obtention autres PA, qtés disponibles svt très faibles, pureté extraits, accès difficile par synthèse organique classique, stabilité des molec pH) Origine végétale = pavot donne morphine (hypnotique), belladone atropine (anti-spasmodique), cinchona quinine (anti-malarien) et coca cocaïne (anesthésique local) Acide acétylsalicylique = saliciline isolée en 1828 de écorce de saule (Buchner) acide salicylique en 1838 (Piria) dérivé synthétique aspirine commercialisé en 1898 (Bayer) Paclitaxel = à partir écorce if pacifique (160g/tonne, ou par hémisynthèse baccatine désacétylée (if d'Europe), anti-cancéreux (taxol, synthèse totale proposée en 1994 par Nicolaou, difficile car 11C* et bcp étapes) modulation en docétaxel (taxotère, plus soluble, moins toxique) Pharmacomodulations produit naturel : ex de benzylpénicilline ou G = synthèse totale ou hémisynthèse à partir de 6-APA phénoxyméthylpénicilline ou V (plus stable en milieu acide, administration per os) + méthicilline (résistance au β-lactamase) + amoxicilline (spectre activité plus large) Biodiversité = statines (hypocholextérolémiants, lovastatine, simvastatine) + captoprile + enlaprile + amoxicilline + phénocyméthylpénicilline Biocatalyse = enzymes isolés et microoorgansimes st utilisé comme catalyseurs pr synthèse composés pharmacologiquemt actifs (6-APA pénicilline, 7-ACA céphalosporines) Produits issus de synthèse Le hasard = découvertes benzodiazépines anxiolitiques (diazépam) Pharmacomodulation = étude plus approfondie molec ou familles de molec ainsi sélectionnées aboutit à caractérisation de molec dites chefs de file ou lead compoud dont optimisation chimique (réalisation de diverses transfo chim = pharmacomodulation) aura pr objectifs d'augmenter puissance activité pharmacologique, augmenter spécificité profil d'action, optimiser biodisponibilité molec sélectionnées ou diminuer effets indésirables relations structure-activité (RSA ou SAR) Les relations structure-activité Objectif = découvrir quelles parties de molec st indispensables à activité biologique (identification pharmacophore), définir position relative chacun de ces gpes les uns par rapport aux autres Méthodologie Synthèse composés structures proches de tête de série par légères modif successives Examen impact sur activité biologique Recherche gpemts indispensables et leur influence, en supprimant, modifiant gpemts Méthodes employées pr modif structurales Etude gpemts fonctionnels sur molec (position substituants, modif isostères) Homologues = composés de structure de base identique ne variant que par nature d'un substituant (ex : homologues iodé, bromé, chloré et fluoré md'un composé halohgéné) Isomères de position = modif position de fonctions sur chaîne ou cycle aromatique (tests XTT de prolifération cellulaire sur cellules SK-OV-3 : plus concentration inhibitrice 50 est faible et plus antitumoral est efficace) Introduction nouveaux gpemts fonctionnels = augmentation lipophilie (chaînes alkyles, cycles aromatiques, halogènes) + augmentation hydrophilie (polarisation chim déjà présente (salification, estérification) ou addition chaîne solubilisante (ionisée) formes hydrosolubles) + influer sur liaisons H Modif architecture moléculaire Simplification têtes de séries d'origine naturelle (complexes) après étude RSA et identification gpes fonctionnels indispensables petites modif successives (ex : cocaïne procaïne) Rigidification molec ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, molec non planes / planes Redimensionnemt cycle modif position gpemts liés modif interactions ac cible Modif nature cycle = addition hétéroatome ds cycle permet de réaliser interaction supplémentaire par liaison H Accolemt de cycles = permet parfois d'augmenter interaction ac cible ou sélectivité (ex : conception β-bloquants = fixation récepteur β adrénaline ac poche hydrophobe plus vaste) Etude stéréoisomères et/ou énantiomères s'il en existe = vérifier influence de stéréochimie molec sur activité pharmacologique et effets secondaires Méthodes = résolution chirale (séparation mélange, basée sur principe que énantiomères diffèrent ds leurs interactions ac substances chirales, par cristallisation diastéréoisomères ou séparation par chromatographie liquide hte performance CLHP sur colonne chirale) + synthèse énantiosélective (pool chiral : auxiliaires chiraux, réactifs et catalyseurs chiraux, enzymes) Historique = énantiomère atropine inactif (1904, Cushny), en fait éniantomère stimule CNS et actif sur SNP (1920), travaux sur néphrine dont énantiomère 2x plus actif que racémate (1908, Cushny) Activités pharmacologiques composés chiraux Enantiomère 1 actif mais énantiomère 2 inactif = énantiomère ofloxacine antibactérien et plus soluble ds eau, stéréoinversion enzymatique ibuprofène (enrichissemt progressif énantiomère R inactif en S actif) Enantiomère 1 actif et énantiomère 2 responsable de toxicité = (-)prilocaïne anesthésique local, (+)prilocaïne responsable de méthémoglobinémie + 2 énantiomères de bupivacaïne st anesthésiques locaux équivalents mais plus cardiotoxiques Enantiomères 1 et 2 ayant application thérapeutique = quinine antipaludéen, quinidine antiarythmique 2 énantiomères aussi actifs = anticoagulant warfarin Enantiomère 1 actif et énantiomère 2 agoniste du 1er = (+)picenadol agoniste, (-)picenadol faible antagoniste mêmes récepteurs µ-opiacés agoniste partiel Enantiomère 1 actif et énantiomère 2 ac activité similaire mais intensité = (-)dobutamine puissant α-agoniste et faible β-agoniste, inverse pr (+)dobutamine Cas de diastéréoisomères = formotérol mélange de 4 diastéréoisomères dont plus actif et activité autres dpd de impureté présente Facteurs déterminant intérêt de distinction énantiomères d'un mélange racémique ayant déjà reçu approbation = pb ac racémate ou avantage thérapeutique du stéréoisomère simple, activité concentrée sur 1 seul stéréoisomère, pharmacologie et mode action établis pr stéréoisomère choisi, prod en masse possible du stéréoisomère pr établir spécifications de pharmacopée, données sur racémate accessibles, protection brevet dispo pr stéréoisomère simple Apport de chimie combinatoire et synthèse parallèle ds réalisation de chimiotèques Synthèses = organique classique + b + parallèle + b c n réactions n produits) + combinatoire (50a + 20b 50x20c 1000 produits) But = créer diversité moléculaire grâce à préparation bibliothèques de composés Applications = d'abord synthèse peptides puis petites molec organiques susceptibles de présenter activité pharmacologique Contraintes = unités ou composés de départ variés et facilemt accessibles, formation nouvelle liaison doit conduire à structure connue, produit doit être obtenu sélectivemt ac hts rendemts, automatisation possible, caractérisation possible de molec active ds mélange Synthèse en solution ou supportée? [...]

[...] Phase solide svt privilégiée Avantages = purification facile, séparation réactifs en excès facile, pseudo-dilution, automatisation possible, synthèse faisant intervenir 1 composé par bille Inconvénients = réactions additionnelles (greffage, clivage), pas encore assez dvp, suivi analytique réactions fastidieux Méthode = bille polystyrène solide insoluble fonctionnalisation greffage filtration et lavage transfo chim filtration et lavage clivage filtration et lavage Solution Avantages = qté produits non limitée, pas de couplage ni clivage, ttes réactions de chim orga st utilisables, pas d'adaptation nécessaire Inconvénients = isolemt et purification relativemt difficiles, réactifs ne peuvent pas être utilisés en excès sans traitemt additionnel, automatisation fastidieuse Préparation produits isolés ou en mélanges? [...]