Cibles et mécanismes d'action des médicaments

Thèmes abordés

Mécanismes d'action des médicaments, cible des médicaments, effets pharmacologiques, macromolécule cible, protéines transmembranaires

Résumé du document

- Nature de la cible (située sur mb plasmique, cytoplasme, noyau)
. Protéines transmembranaires
Récepteurs membranaires = activés physiologiquement par un médiateur.
Transporteurs = antiports (échangeurs) + symports.
Pompes ioniques.
Canaux ioniques = spécifiques d'un ion.
. Protéines intracellulaires
Enzymes : 2 étapes = fixation du substrat +/- modif conformationnelle (réversible) puis catalyse (irréversible).
Protéines du cytosquelette.
. Acides nucléiques
ADN ds noyau, ARN ds noyau ou cytoplasme, acides nucléiques du patient ou d'un pathogène.
Médicaments interfèrent ds réplication, transcription ou traduction soit par liaison directe à ADN et ARN, soit par interaction avec protéines nucléaires ou cytoplasmiques impliquées ds ces processus (cible protéique).

Extraits

[...] CIBLES ET MECANISMES D'ACTION DES MEDICAMENTS Les différentes cibles des médicaments et les modalités d'interaction Médicaments se liant à une macromolécule cible Nature de la cible (située sur mb plasmique, cytoplasme, noyau) Protéines transmembranaires Récepteurs membranaires = activés physiologiquement par un médiateur Transporteurs = antiports (échangeurs) + symports Pompes ioniques Canaux ioniques = spécifiques d'un ion Protéines intracellulaires Enzymes 2 étapes = fixation du substrat modif conformationnelle (réversible) puis catalyse (irréversible) Protéines du cytosquelette Acides nucléiques ADN ds noyau, ARN ds noyau ou cytoplasme, acides nucléiques du patient ou d'un pathogène Médicaments interfèrent ds réplication, transcription ou traduction soit par liaison directe à ADN et ARN, soit par interaction avec protéines nucléaires ou cytoplasmiques impliquées ds ces processus (cible protéique) Lipides de la mb plasmique = molec lipophiles interagissent avec phospholipides de la mb plasmique et altèrent la fluidité et le fonctionnement des protéines membranaires lipides membranaires des cellules du patient ou d'agents pathogènes Types d'interaction Liaisons de faible énergie (Van der Waals, ioniques, hydrogène) = majorité médicaments, sabilité augmente avec nombre de liaison (affinité du médicament pour la cible), réversible, équilibre permanent entre forme libre et forme liée loi d'action de masse : Liaisons covalentes = minorité de médicaments, irréversible, effets prolongés Conséquences de l'interaction Modif milieu EC, médiateurs endogènes ou exogènes protéines membranaires cellules modif concentrations ioniques, activation/inhibition enzymatiques, ré-organisation cytosquelette, modif transcription gènes réponses cellulaires contractiles, sécrétoires, modif métaboliques, division cellulaire ou apoptose Modèle général allostérique = protéine adopte différentes conformations qui sont en équilibre (formes actives, au repos mais activables ou au repos et inactivables), la fixation d'une molécule à l'une ou plusieurs de ces conformations entraîne une stabilisation thermodynamique Exemples Interactions avec un récepteur Pas de médiateur Pas d'activation Médiateur endogène Activation Agoniste vrai Activation Antagoniste compétitif Seul pas d'activation + empêche action du médiateur endogène (se lie au même site, forte concentration d'agoniste peut déplacer l'antagoniste) Antagoniste non compétitif Seul pas d'activation + empêche action du médiateur endogène (se lie sur un site différent, stabilise conformation peu activée par l'agoniste) Agoniste partiel Activation partielle, activité agoniste/antagoniste Agoniste inverse Seul pas d'activation (encore moins de récepteurs actifs qu'en absence de médiateur) + peut antagoniser l'action du médiateur endogène Interactions avec une pompe ionique Médicament inhibiteurs de la pompe Na/K = stabilisation d'une forme inactive de la pompe par des liaisons réversibles défaut d'extrusion de Na+ après entrée de Na+ dépolarisation cellulaire prolongée Médicaments inhibiteurs de la pompe H/K = blocage de la pompe par liaison covalente défaut d'extrusion de au niveau de l'estomac diminution de l'acidité gastrique effet prolongé (24h) du fait de la liaison covalente Interactions avec un canal ionique médicaments agissant sur les canaux CaL Ouverture = fixation préférentielle du médicament sur la forme ouverte stabilisation Blocage = fixation préférentielle du médicament sur la forme inactivée stabilisation Interactions avec une enzyme Le médicament se fixe sur le même site que le substrat Inhibition compétitive classique = le médicament agit comme un faux substrat de l'enzyme en s'y liant par liaisons faibles réversibles cas particulier = substrat suicide = médicament est ensuite dégradé par enzyme en métabolite qui se fixe de façon covalente à l'enzyme et l'inactive de façon irréversible Inhibition irréversible = le médicament se fixe de façon covalente à l'enzyme soit au niveau du site de fixation du substrat soit au niveau du site catalytique Le médicament se fixe sur un site différent de celui du substrat Inhibition compétitive non classique (allostérique) = médicament et substrat sont en compétition pour l'enzyme libre, la fixation de l'un empêche la fixation de l'autre Inhibition non compétitive = le médicament n'influe pas sur la fixation du substrat mais stabilise une conformation peu ou pas active de l'enzyme Interactions avec le cytosquelette = médicaments affectant la dynamique des microtubules en se fixant de façon non covalente Empêchant la polymérisation = fixation sur dimères de tubuline Stabilisant les microtubules et retardant la dépolymérisation = fixation sur microtubules Interactions avec les acides nucléiques = médicaments se liant de façon covalente à l'ADN (alkylants) blocage de la duplication, de la transcription ou cassures de l'ADN lors des tentatives de réparation mort cellulaire Sélectivité, spécificité et effets secondaires Médicament idéal = spécifique car ne se lie qu'à une seule cible, en pratique cela est exceptionnel Pour quasiment tous les médicaments on parle de sélectivité = la fixation préférentielle à une cible particulière dpd de la concentration en principe actif au site d'action La posologie du médicament va déterminer l'intensité des effets pharmacologiques recherchés, cà-d les effets thérapeutiques et secondaires (indésirables, peuvent provenir de la liaison du médicament avec sa cible principale soit de sa liaison avec d'autres cibles) Les mécanismes de compensation La compensation existe pour certains effets mais pour d'autres, elle est mise en place soit au niveau de la cible elle-même soir au niveau de l'organisme Mécanisme de compensation au niveau des récepteurs membranaires = stimulations répétées par un agoniste entraînent inactivation fonctionnelle (arrestine) et baisse du niveau d'expression (internalisation et dégradation), mécanismes inverses avec traitement antagoniste Conséquences des mécanismes de compensation Développement d'une tolérance au médicament Pour obtenir le même effet pharmacologique il faut augmenter les doses de médicament Si on arrête brutalement un traitement long, on déclenche un syndrôme de sevrage c-à-d apparition de manifestations physiologiques inverses de celles induites par le médicament La tolérance peut parfois atténuer les effets secondaires des médicaments Les effets thérapeutiques résultent parfois des mécanismes de compensation de l'organisme plutôt que de l'effet pharmacologique direct du médicament Autres mécanismes d'action Médicaments agissant par processus physico-chimiques Alcalinisants = modif pH sanguin ou stomacal Absorbants = adsorbe gaz, toxiques, graisses pour empêcher leur résorption Protecteurs gastro-intestinaux = pansement pour la muqueuse intestinale, barrière physique à l'absorption de substances irritantes Diurétiques et laxatifs osmotiques = modif de la pression osmotique sanguine ou du contenu intestinal Les enzymes médicaments Enzymes purifiées à partir de tissus humains ou de micro-organismes Pour accéler la résorption d'un thrombus vasculaire Pour accélerer la digestion des polysaccharides Pour accéler la résorption des oedèmes Enzymes humaines recombinantes pour suppléer des déficits génétiques II] Analyse quantitative des effets pharmacologiques Méthodes d'étude des effets pharmacologiques Les modèles expérimentaux = animal entier, organes isolés, cellules en culture Pharmacologie quantitative = pharmacométrie = déterminer efficacité du médicament pour produire un effet donné + comparer différents principes actifs entre eux + définir le type d'effet sur un récepteur (agoniste vrai, partiel ou inverse, antagoniste compétitif ou non) Deux types de réponses Quantales = tout ou rien = sur animal entier, effet ou non DE50 (dose efficace 50) produisant l'effet sur 50% des animaux Graduelles = sur organes isolés ou cellules en culture CE50 (concentration efficace 50) produisant 50% de l'effet maximal observable Courbe effet/dose = plus l'agoniste est puissant, plus l'EC50 est faible Relation entre effet et affinité Loi d'action de masse : ac et concentrations en ligand, récepteur et ligand lié au récepteur, k1 cste de vitesse d'association et k2 de dissociation [ ] k 2 = Kd = cste de dissociation plus le Kd est faible et plus l'affinité est forte [ RL] k1 Théorie d'occupation des récepteurs Modèle de Langmuir-Hill = intensité de l'effet pharmacologique est fonction du pourcentage de cible liée par le médicament ] [ M Kd est la concentration de ligand qui permet d'occuper 50% de la cible Activité intrinsèque : différents agonistes Pour les agonistes vrais, un taux d'occupation de 2 à 20% du récepteur suffit pour obtenir l'effet maximal, les récepteurs inoccupés étant des récepteurs de réserve Tous les agonistes n'entrainent pas le même niveau d'effet maximum Ariens a proposé la notion d'activité intrinsèque α pour un agoniste vrai α = pour un agoniste partiel 0 [...]