Fiches d'immunopathologie DFGSM3

Thèmes abordés

Fiches d'immunopathologie, auto-immunité, hypersensibilité immédiate, anomalies de la prolifération lymphocytaire, inflammation

Résumé du document

Maladie auto-immune = prévalence de 5%, pathologie due à des lésions ou à une inflammation en rapport avec une réponse immunitaire spécifique dirigée contre des auto-antogènes. Peut être spécifique d'organe ou non spécifique d'organe.
Origine multifactorielle :
Génétique :
Gènes HLA = spondylarthrite ankylosante, sclérose en plaque, maladie de Basedow, myasthénie, lupus érythémateux disséminé, diabète de type 1, polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite de Hashimoto
Gène AIRE = syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1
Gène FOXP3 = syndrome IPEX

Extraits

[...] Peut être spécifique d'organe ou non spécifique d'organe Origine multifactorielle : Génétique : Gènes HLA = spondylarthrite ankylosante, sclérose en plaque, maladie de Basedow, myasthénie, lupus érythémateux disséminé, diabète de type polyarthrite rhumatoïde, thyroïdite de Hashimoto Gène AIRE = syndrome de polyendocrinopathie auto-immune de type 1 Gène FOXP3 = syndrome IPEX Environnement : Infections : Mimétisme moléculaire Rupture de barrière tissulaire Activation des CPA Stimulation polyclonale par superantigène Agents physico-chimiques : médicaments, silice, UV, chaleur Traumatisme Hormones sexuelles : oestrogènes Les acteurs : Auto-anticorps : Destruction cellulaire par activation du complément Phagocytose/opsonisation Action agoniste ou antagoniste sur la cible Inflammation par activation du complément et de PNN Formation et dépôt de complexes immuns Complexes immuns : Dépôts dans les capillaires Activation du complément Recrutement et activation de PNN Inflammation Lymphocytes T : pathogènes directs + aide à la production d'anticorps Cytokines inflammatoires (TNFα, IL6, IL1, IL2, IL17) Exploration : Recherche d'auto-anticorps dans le sérum Biopsies tissulaires : recherche d'infiltrat cellulaire anormal, de dépôts d'Ig, de fraction du complément HYPERSENSIBILITE IMMEDIATE Définitions : Hypersensibilité = effet indésirable en réponse à l'exposition à une substance, ne survenant que chez quelques individus Hypersensibilités humorales : Type I rhinite, asthme, urticaire, oedème de Quincke, anaphylaxie, dermatite atopique Type II cytopénies médicamenteuses Type III (semi-retardée) maladie sérique, vascularite, pneumopathie d'hypersensibilité Hypersensibilité cellulaire = type IV (retardée) eczéma de contact, toxidermies, dermatite atopique, pathologies digestives Anapylaxie = manifestations d'hypersensiblité aiguës, brutales survenant rapidement choc anaphylactique, urticaire, oedème de Quincke (angioedème), bronchospasme Atopie = prédisposition à développer une dermatite atopique, une rhinite allergique, un asthme allergique en réponse aux allergènes de l'environnement Mécanismes : Environnement particulier chez les sujets allergiques : Hyperpolarisation Th2 Déficit en IL10 et INFγ déficit en lymphocytes Treg et Th1 IL4 plasmocytes producteurs d'IgE symptômes aigus IL5 éosinophiles symptômes chroniques Phase de sensibilisation : Présentation de l'antigène aux lymphocytes par la cellule dendritique Fixation des IgE aux récepteurs : Haute affinité = FcεRI basophiles et mastocytes rôle dans la dégranulation des mastocytes Basse affinité = FcεRII (CD23) lymphocytes B rôle de régulation de la synthèse des IgE Phase effectrice = mastocytes dégranulation libération de médiateurs vasodilatateurs et bronchoconstricteurs (histamine, leucotriènes, cytokines) Exploration = recherche des IgE par Prick tests ANOMALIES DE LA PROLIFERATION LYMPHOCYTAIRE Rappels sur l'hématopoïèse : Lymphopoïèse = production de lymphocytes par la moelle osseuse depuis un précurseur lymphoïde Immunopoïèse = acquisition de la fonctionnalité des lymphocytes Cellules B = dans les organes lymphoïdes secondaires hypermutation somatique puis commutation isotypique Cellules T = dans le thymus sélection positive puis sélection négative Monoclonalité = production excessive d'un seul clone, c'est toujours un état pathologique avec perte de la régulation et de la diversité Hémopathies lymphoïdes : Anomalies de la lymphopoïèse = leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Anomalies de l'immunopoïèse : Centroblastes du centre germinatif lymphome folliculaire = translocation t(14;18), rôle de Bcl-2 Cellules B de la zone du manteau lymphome du manteau = translocation t(11;14), rôle de la cycline D1 Cellules B de la zone marginale lymphome de la zone marginale = lymphome du MALT dû à Helicobacter Pylori Lymphocytes B en voie d'apoptose maladie de Hodgkin Lymphocytes B mémoire leucémie lymphoïde chronique (LLC) Plasmocytes myélome multiple Autres : Lymphome de Burkitt = rôle de l'EBV chez l'enfant africain Gammapathies monoclonales de significations indéterminées (MGUS) Maladie de Waldenström = pic monoclonal d'IgM Exploration des anomalies de la lymphopoïèse : Prélèvements : Sang NFS Moelle osseuse myélogramme ou biopsie ostéo-médullaire Tissus ponction ou biopsie ganglionnaire Techniques : Histologie : analyse morphologique, coloration Immunologie : Immunohistochimie pour les tissus Immunophénotypage par cytométrie en flux pour les cellules Cytogénétique = caryotype et FISH Biologie moléculaire = PCR et RT-PCR Agents infectieux favorisants les syndromes lymphoprolifératifs = EBV, VHC, HTLV1, Helicobacter Pylori INFLAMMATION Symptômes : Locaux : médiateurs Vasodilatation rougeur Augmentation du débit sanguin local chaleur Exsudation plasmatique et infiltrat cellulaire tuméfaction Stimulation de terminaisons nociceptives douleur Généraux : TNFα, IL1, IL6 amaigrissement, anorexie, fièvre PGE2 asthénie Mécanismes : Initiation = LPS, complément Activation de systèmes enzymatiques = coagulation, fibrinolyse, complément Activation cellulaire : LPS activation cellules endothéliales PAF, cytokines, facteurs de croissance, NO, angiotensine II, E et P sélectines, ICAM, VCAM PAF activation plaquettes PAF, chimiokines, sérotonine, eicosanoïdes, facteurs de croissance C5a et neuropeptides activation mastocytes PAF, leucotriènes, histamine, protéases, TNFα Récepteurs PAMP activation cellules dendritiques phagocytose, chimiokines, cytokines, CMHII Amplification = TNFα, IL1 Recrutement de cellules inflammatoires Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL6, IL8) et hématopoïétiques, de médiateurs inflammatoires Phagocytose Libération des dérivés bactéricides et cytotoxiques Réparation = TNFα, IL1 Sécrétion de cytokines anti-inflammatoires (IL10, récepteurs solubles à l'IL1, au TNFα, IL4, IL13, TGFβ) Extinction de la réaction inflammatoire Intervention de cellules et de facteurs de croissance phagocytose, remodelage tissulaire, cicatrisation Manifestations biologiques : Augmentation de la vitesse de sédimentation Modifications de l'hémogramme = anémie, hyperleucocytose, hyperplaquettose Modifications des protéines plasmatiques : Cinétique rapide = CRP Cinétique moyenne = haptoglobine, orosomucoïde Cinétique lente = fibrinogène DEFICITS IMMUNITAIRES Signes d'alerte devant faire évoquer un déficit immunitaire : Infections bactériennes récurrentes Infections sévères à pneumocoques, haemophilus, Neisseria Infections récurrentes avec le même type de pathogène Infection inhabituelles (sévères, chroniques, évolution inhabituelle) Exploration : Examens de première intention : Hémogramme (NFS) Dosage pondéral des Ig sériques Sérologies post-vaccinales et infectieuses Exploration du complément : fractions sériques C ) et activité (CH50) Examens de seconde intention : Etude des sous-populations de lymphocytes du sang Etude fonctionnelle des LT Etude des sous-classes d'IgG Etude fonctionnelle des polynucléaires Risque infectieux : Lymphocytes B = diminution LB et Ig sériques (agammaglobulinémie/ hypogammaglobulinémie) infections à bactéries extracellulaires (pyogènes) Lymphocytes T = diminution LT et fonctions T infections à virus, bactéries intracellulaires, parasites, champignons Phagocytes = diminution PNN et fonctions phagocytes infections à bactéries et champignons Complément = diminution de la fraction sérique et de l'activité du complément (CH50) infections à bactéries extracellulaires encapsulées (Neisseria) Déficits immunitaire primitifs : De l'immunité adaptative : Déficits concernant la maturation : Déficits combinés sévères T+B (DICS) = chez le nouveau-né Déficits de la maturation déficits de la maturation T Déficits concernant l'activation : Déficits à dominance T et mixtes : défaut de signalisation du TCR (syndrome de Di George), défaut d'expression des molécules du CMH Déficits à dominance B : Déficit immunitaire commun variable (DICV) adulte, diminution des LB mémoires (mais LB totaux normaux), déficit IgG et IgA Syndromes hyper-IgM = mutation CD40 ou CD40L absence d'IgG et d'IgA infections bactériennes et opportunistes Syndrome lymphoprolifératif lié à l'X susceptibilité à l'EBV, syndrome d'activation macrophagique Autres : Syndrome de Wiskott-Aldrich = déficit LT, NK, et réponse Ac Ataxie-télangiectasie = déficit LT, IgG et IgA Syndrome hyper-IgE = déficit IgE et LB mémoires De l'immunité innée : Déficits des cellules phagocytaires Quantitatifs = aganulocytose de Kostmannn syndrome de Swachman-Diamond, neutropénies cycliques Qualitatifs = déficit d'adhérence leucocytaire, granulomatose chronique, syndrome de Chediak-Higashi Déficits du complément Déficit immunitaire acquis = SIDA Infection des cellules exprimant le récepteur CD4 et les co-récepteurs CCR5 et CXCR4 = lymphocytes T CD4, monocytes/macrophages, cellules dendritiques Réplication dans les cellules activées, quiescence dans les cellules non activées Echec de la réponse anti-VIH : Provirus dans les cellules non activées = invisible pour le système immunitaire Disparition des cellules CD4 = effet cytopathogène du virus + cytolyse des LT CD8 et NK + apoptose due à une activation chronique Altérations fonctionnelles des CD4 dues à une hyperactivation Passage direct du virus d'une cellule CD4 à une autre Dissémination virale due aux complexes immuns Inhibition de l'expression de CMHI par le virus Inefficacité des LT cytotoxiques et des anticorps due aux mutations des épitopes immunodominants Etat d'immunodépression cellulaire et humorale Clinique : infections opportunistes, cancers, manifestations auto-immunes, vieillissement accéléré dû à l'inflammation chronique VIEILLISSEMENT DU SYSTEME IMMUNITAIRE Cellules de l'immunité innée : Polynucléaires neurophiles = nombre stable, activité microbicide diminuée Polynucléaires basophiles et éosinophiles Monocytes et macrophages = nombre stable, activité microbicide diminuée Lymphocytes NK = diminution de l'activité cytotoxique Cellules dendritiques = défaut d'activation des LT, augmentation synthèse IL6 Cellules de l'immunité adaptative : Lymphocytes T : Anomalies : Diminution du nombre de LT Diminution de la diversité du répertoire des cellules T Augmentation de la proportion de cellules mémoires Expansion oligoclonale de cellules T mémoire peur fonctionnelles Anomalies fonctionnelles des cellules T résiduelles Causes : Anomalies de la réplication et de la différenciation des CSH Involution thymique Réduction de la diversité du répertoire (expansion oligoclonale) Lymphocytes B : Anomalies : Diminution de la durée de la réponse humorale Sécrétion d'anticorps avec affinité et protection plus faibles Plus de sécrétion d'IgM Restriction du répertoire antigénique reconnu Lymphocytes B mémoires mieux conservés Causes : Anomalies de la réplication et de la différenciation des CSH Défaut de production centrale des lymphocytes B2 Défaut de coopération T/B Capacité de commutation plus faible passage d'une réponse IgG de haute affinité dirigée contre les antigènes du non soi à une réponse IgM de faible affinité reconnaissant les antigènes du soi Augmentation oligoclonale des lymphocytes B1 LLC, MGUS Inflammation chronique du système immunitaire = IL6, CRP, TNFα ALLOREACTIVITE ET REJET DE GREFFE Types de rejets : Médiation cellulaire = rejet cellulaire aigu Médiation humorale : Rejet suraigu Rejet vasculaire aigu ischémie Rejet vasculaire chronique fibrose Cibles de l'alloreconnaissance : Antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) Antigènes mineurs d'histocompatibilité Antigènes spécifiques d'organes Antigènes de groupes sanguins donneur universel, AB receveur universel) Types de reconnaissance allogénique : Alloreconnaissance directe = reconnaissance par les lymphocytes du receveur de peptides allogéniques du donneur présentés par les CPA du donneur Alloreconnaissance indirecte = reconnaissance par les lymphocytes du receveur de peptides allogéniques du donneur présentés par les CPA du receveur Problèmes de la transplantation : Manque d'organes et qualité des greffons Rejet chronique Toxicité des traitements immunosuppresseurs Immunosuppression chronique SITUATIONS PARTICULIERES Grossesse : Physiologie : Premier trimestre = Th1 implantation, NK/macrophages, IL6 et TNF Deuxième trimestre = Th2 croissance Troisième trimestre = Th1 accouchement Phénomènes d'immunomodulation : Modulation/diminution de l'expression des molécules du CMH Induction d'apoptose des lymphocytes T (Fas/FasL) Inhibition du complément Induction de lymphocytes T régulateurs Cancer : Antigènes des tumeurs : Produits de gènes mutés = Ras, p53 Antigènes codés par des virus oncogéniques à ADN (EBV, HPV, VHB) ou à ARN (HTLV1) Antigènes cellulaires normaux exprimés de façon aberrante : Antigènes de différenciation = CD20 Antigènes onco-foetaux = CEA, AFP Antigènes surexprimés = HER2 Antigènes partagés spécifiques des tumeurs = CTA Glycolipides et glycoprotéines altérés = gangliosides, mucines Immunothérapie des tumeurs : Non spécifique = BCG, cytokines (INFα, TNFα, GM-CSF, IL2) Spécifique passive : Humorale = anticorps monoclonaux anti-CD20, anti-Her2, anti-VEGF Cellulaire = transfert adoptif de cellules T Spécifique active = vaccins anti-cancer Vaccins préparés à partir de cellules tumorales Vaccins peptidiques Protéines recombinantes Aduvants immunologiques Vaccins à base de cellules dendritiques Vaccins à base de vecteurs viraux ou bactériens recombinants Vaccins à base d'acides nucléiques VACCINATIONS ANTI-INFECTIEUSES Définitions : Vaccination = injection d'un antigène pour induire une réponse immunitaire chez le receveur et ainsi le protéger de certaines infections Antigène = substance capable d'induire une réponse immunitaire spécifique Antigénicité = capacité d'une molécule à être reconnue par les lymphocytes via un récepteur d'antigènes (BCR ou TCR) signal 1 (reconnaissance de l'antigène) Immunogénicité = capacité d'un antigène à induire une réponse immunitaire signal 2 (co-stimulation) Caractéristiques d'un vaccin efficace : Sans risque Induit une protection durable Induit des anticorps neutralisants (suivi de l'effet vaccinal) Induit une réponse T protectrice (mémoire) Pas cher, facile à administrer, stable, peu d'effets secondaires Mécanismes : Activation lymphocytaire : Signal 1 : reconnaissance de l'antigène par le TCR ou le BCR Signal 2 : LT : costimulation par interaction entre CD 7.1 et B 7.2 ) et LT (CD28) LB : costimulation par les LT CD4 auxillaires (CD40/CD40L) Production d'anticorps activation complément + opsonisation + neutralisation (seules les IgG et IgA produites par les LB activés sont neutralisantes) Types vaccinaux : Vaccins vivants atténués = très efficaces (pas d'adjuvant, pas de rappel) mais contre-indiqués si déficit immunitaire Vaccins tués ou inactivés = pas de contre-indication mais moins efficaces (rappel) Antigènes purifiés = pas de contre-indication, moins efficaces (adjuvant, rappel) Polysaccharides conjugués = utilisés chez les enfants Adjuvant = molécule ou substance qui augmente l'immunogénicité des antigènes en générant une réponse primaire et surtout une réponse mémoire Classification : Immunostimulants / Véhicules Mécanismes d'action : Dépôt d'antigène Augmentation de la présentation antigénique par cellules dendritiques (PRR) Induction d'une réponse T cytotoxique Induction d'une réponse T CD4 Chez l'Homme : aluminium, MF59, AS03, MPL, IRIV, VLP, toxine cholérique Autres facteurs augmentant l'immunogénicité : Grosse molécule + Dose moyenne + Voie sous-cutanée + Composition complexe + Particules agrégées + Demi-vie de l'antigène élevée + Présence de bactérie CORTICOIDES ET AINS Corticoïdes (AIS) : Mécanismes d'action : Génomiques : Action transcriptionnelle directe : Activation de la transcription de protéines anti-inflammatoires = annexine IL10, antagoniste de l'IL1, IκB Inhibition de la transcription de protéines pro-inflammatoires = COX2, ICAM- VCAM-1, IL1, IL6, TNFα Actions transcriptionnelle indirecte = inhibition NF-κB et AP1 baisse de la transcription des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL2) Non génomiques : diminution de réponse des LT Modification des propriétés physico-chimiques de la membrane cellulaire Interaction avec les mitochondries apoptose cellulaire Cellule dendritique : Diminution de l'expression du CMH-II et des molécules de costimulation (CD80,CD86) Diminution de la production d'IL12 et augmentation de celle d'IL10 Lymphocytes T : diminution des molécules d'adhérence et de l'IL2 Effets des corticoïdes : Anti-inflammatoires : Diminution de synthèse des prostaglandines Diminution de la migration des PNN vers le site de l'inflammation Augmentation des médiateurs anti-inflammatoires (antagonistes IL1) et diminution des médiateurs pro-inflammatoires (TNFα) Immunosuppresseurs : MAI, transplantation de tissus, allergie Anti-cancéreux : leucémies, lymphomes Complications : métaboliques, cardio-vasculaires, osseuses Anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS) : Mécanisme d'action = inhibition des cyclo-oxygénases (COX) COX1 (constitutionnelle) = production basale de prostaglandines gastro- protection, hémostase, hémodynamique rénale COX2 (inductible) = production stimulée de prostaglandines fièvre, douleur, inflammation, hémodynamique rénale Classes : Inhibiteurs non sélectifs (classiques) = ibuprofène, diclofénac, naproxène Inhibiteurs sélectifs COX1 = aspirine à faible dose Inhibiteurs préférentiels COX2 = méloxicam, nimésulide Inhibiteurs sélectifs COX2 = célécoxib, étoricoxib, parécoxib effets thérapeutiques recherchés (antipyrétique, antalgique, anti-inflammatoire) mais plus de risques cardiovasculaires IMMUNOTHERAPIE SPECIFIQUE DE L'ALLERGENE Principe = administrer l'allergène à doses progressivement croissantes par une voie d'administration qui n'est pas la voie naturelle de pénétration de l'allergène dans l'organisme (voie sous-cutanée ou sublinguale) Mécanismes d'action : Inhibition de la voie Th2 par l'IL10 et l'INFγ, et la diminution d'IL4 Activation de la voie Th1 par l'IL2 Modification de la commutation des IgE vers les IgG4 Induction de lymphocytes T régulateurs producteurs d'IL10 et de TGFβ Action en amont sur les CPA production IL2 Inhibition de l'afflux de mastocytes Indications : Anaphylaxie sévère au venin d'hyménoptères Rhinite allergique et asthme léger à modéré dû aux acariens, au pollen de bouleau, de graminée ANTICORPS MONOCLONAUX, PROTEINES DE FUSION ET CYTOKINES Anticorps monoclonal humanisé = anticorps monoclonal d'origine humaine avec séquence CDR spécifique de l'antigène d'origine murine intérêt : baisse de l'immunogénicité Technologies permettant d'obtenir des Ac monoclonaux : Technique des hybridomes Phage display Souris transgénique Mécanismes d'action des anticorps : Neutralisation d'une molécule soluble Antagonisme d'un récepteur Déplétion (anticorps cytolytiques) : Activation de la voie classique du complément Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) Cibles des anticorps et protéines de fusion : Costimulation : Blocage de la voie B7/CD28 = CTLA4-Ig (Balatacept) Blocage de la voie CD40/CD40L = anticorps anti-CD40L et anti-CD40 Cellules activées = anticorps anti-CD25 Principales cytokines utilisées : INFα effets antiviraux INFβ sclérose en plaque IL2, anti-EGF certains cancers Anti-TNFα, anti-IL6 maladies auto-immunes Anti-IL1 inflammation IMMUNOSUPPRESSEURS Immunosuppression obtenue à différents niveaux : Déplétion lymphocytaire Présentation de l'antigène Activation et prolifération lymphocytaires Migration lymphocytaire et/ou infiltration tissulaire par des lymphocytes activés Différentes classes : Inhibiteurs de la transcription des cytokines blocage signal 1 Mécanisme = inhibition de la calcineurine nécessaire à l'activation de NFAT Exemples = Cyclosporine Tacrolimus Inhibiteurs de la costimulation blocage signal 2 Inhibiteurs d'action des cytokines blocage signal 3 Inhibiteurs de mTOR = Sirolimus, Everolimus Inhibiteurs de JAK3, de la PKC Traitements anti-prolifératifs blocage prolifération cellulaire Inhibiteurs de la synthèse des bases puriques = Azathioprine Mycophénolate mofétil Acide mycophénolique (MPA) Inhibiteurs de la synthèse des bases pyrimidiques = Leflunomie, Methotrexate Transplantation rénale : Phase d'induction : Anticorps polyclonaux et/ou déplétant si risque immunologique Anticorps monoclonaux anti-IL2R Triple thérapie immunosuppressive = inhibiteur calcineurine + MMF/MPA + corticostéroïdes Période d'entretien précoce : Inhibiteurs de la calcineurine + réduction/arrêt des corticostéroïdes Risque de rejet aigu et d'infections Période d'entretien tardive : Minimisation de l'immunosuppression Risque de rejet chronique et de cancers IMMUNOGLOBULINES POLYVALENTES Définition = les immunoglobulines polyvalentes humaines à usage intraveineux (IgIV) sont des Ig polyclonales purifiées et concentrées à partir du plasma de plus de 5000 donneurs différentes. [...]

[...] AUTO-IMMUNITE Maladie auto-immune = prévalence de pathologie due à des lésions ou à une inflammation en rapport avec une réponse immunitaire spécifique dirigée contre des auto-antogènes. [...]

[...] Ce sont principalement des IgG. [...]