Développement pré-clinique d'un médicament

Résumé du document

Conditions d'efficacité d'une molécule

Ce sont les études pharmacodynamiques.

Cela consiste à utiliser une batterie de tests utilisant des modèles in vivo (sur l'animal entier) ou in vitro (sur des cellules, tissus ou organes) permettant de :

- définir l'effet thérapeutique d'une molécule par la mise en évidence d'une relation effet-dose et effet-temps

- détermination de la CE 50 ou DE 50 (concentration ou dose entraînant 50% de l'effet maximum)

- connaître son mécanisme d'action

- mettre en évidence ses éventuelles interactions

A- Détermination de la CE 50

La trachée est plongée dans une cuve à organe isolé : on plonge la trachée dans un liquide de survie oxygéné.

On va contracter avec par exemple de l'acétylcholine à différentes concentrations. (...)

Extraits

[...] Les objectifs sont : mettre en évidence toute modification du matériel génétique induite par le médicament évaluer le risque potentiel pour les générations futures évaluer le risque potentiel de cancer pour la génération actuelle Ex : études normalisées in vitro et in vivo : - test de mutation génique dans les bactéries (test d'AMES) - test d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules de mammifères ou sur lymphome murin - test d'aberrations chromosomiques in vivo sur cellules hématopoïétiques de rongeur Etude de cancérogenèse Les objectifs sont : mettre en évidence l'apparition de tumeurs sur des lots d'animaux, recevant le produit durant une grande partie de leur vie la preuve de l'exposition des animaux aux médicaments doit être confirmée par des mesures de concentrations plasmatiques de ce médicament Modalités : les animaux sont traités à partir du sevrage et pendant la majeure partie de leur vie (24 à 30 mois) en utilisant la voie d'administration qui sera utilisée chez l'homme. Trois doses sont testées. On procède alors au développement clinique. [...]

[...] Les signes de toxicité sont colligés pour chaque animal : - date et heure d'apparition - sévérité - durée et évolution Tous les animaux sont autopsiés. Un examen histopathologique est réalisé pour tout organe où a été observé une modification macroscopique. Etude de toxicité chronique C'est l'étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et de leur apparition en fonction du temps après administration répétée. On a 3 types d'études de toxicité chronique selon la durée : - toxicité subaiguë mois) - toxicité subchronique mois) - toxicité chronique (plus de 3 mois) La durée de l'exposition est fonction de la durée d'exposition envisagée chez l'homme. [...]

[...] Puis on cherche la concentration correspondante. Etude pharmacocinétique Ces études déterminent le devenir de la molécule dans l'organisme (ADME) : - conditions d'absorption - conditions de distribution - conditions de métabolisme - conditions d'élimination Elles sont réalisées sur 3 espèces animales en utilisant la voie d'administration envisagée en clinique. II- Conditions de sécurité d'une molécule Les conditions de sécurité d'une molécule sont définies par les études toxicologiques réalisées chez l'animal selon une règlementation très stricte : - dans l'organisation du laboratoire et la qualification du personnel - les conditions d'administration du médicament - la nourriture des animaux - les conditions d'éclairage des cages - les conditions de prélèvement - l'archivage des résultats On doit réaliser des études de toxicité aiguë et des études de toxicité chronique. [...]

[...] Cela consiste à utiliser une batterie de tests utilisant des modèles in vivo (sur l'animal entier) ou in vitro (sur des cellules, tissus ou organes) permettant de : définir l'effet thérapeutique d'une molécule par la mise en évidence d'une relation effet-dose et effet-temps détermination de la CE 50 ou DE 50 (concentration ou dose entraînant 50% de l'effet maximum) connaître son mécanisme d'action mettre en évidence ses éventuelles interactions Détermination de la CE 50 La trachée est plongée dans une cuve à organe isolé : on plonge la trachée dans un liquide de survie oxygéné. On va contracter avec par exemple de l'acétylcholine à différentes concentrations. On reporte les valeurs de contractions sur la courbe, en fonction des concentrations. Le 100% est représenté par 3000 mg. [...]