Applications en oncogénétique

Thèmes abordés

Oncogénétique, cancer, gènes du cancer, cellule cancéreuse, réparation de l’ADN, thérapeutique personnalisée

Résumé du document

Le cancer : c'est une prolifération anarchique et non contrôlée de cellules = une perturbation de l'homéostasie tissulaire.
- Homéostasie au niveau cellulaire et tissulaire : équilibre entre les divisions cellulaires, l'engagement dans la différenciation, l'apoptose/la sénéscence...
- Dans le cancer: perturbation de ce fragile équilibre.

Extraits

[...] Amplification génique et surexpression de HER2 dans 15 à 20% des cancers du sein surexpression HER2 associé à un plus mauvais pronostic Immunohistochimie en 1ère intention (amplification de HER2 si Si à l'IHC : recherche d'amplification par FISH (spots rouges) Traitements : Trastuzumab (Herceptin) : anticorps monoclonal humain de type anti-HER2. Plusieurs études ont montré l'efficacité du trastuzumab chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+, aussi bien en monothérapie qu'en association avec une chimiothérapie A permis une amélioration considérable du pronostic des cancers du sein HER2+ Lapatinib (Tyverb) : inhibe la tyrosine kinase des récepteurs HER2 et de l'EGFR de type 1 Exemple 4 : Les GIST et le traitement par Inhibiteur de Tyrosine Kinase (Imatinib) Les tumeurs stromales gastro-intestinales ou GIST (gastro-intestinal stromal tumor) sont des tumeurs mésenchymateuses digestives. [...]

[...] Les thérapies ciblées : molécules qui ciblent spécifiquement une protéine ou un mécanisme en cause dans la tumeur, comme un récepteur ou un facteur de croissance. Traitement adapté aux caractéristiques de la tumeur, pour une plus grande efficacité de la prise en charge. [...]

[...] Mise en évidence de ces altérations nouvelles cibles thérapeutiques Exemple 1 : Mutations des proto-oncogènes KRAS et NRAS et traitement anti-EGFR dans le cancer colorectal métastatique KRAS, NRAS : proto-oncogènes, codent protéines K-Ras et N-Ras Protéines Ras : intervient dans la voie Ras/Raf/MAPKinases Noyau : activation des gènes de prolifération Mutations de KRAS et NRAS au niveau somatique : sur des hot-spot s mutationnels (codons 146) . Il s'agit de mutations faux-sens sur des hot-spot mutationnels, générant une augmentation de la forme activée de Ras, via l'altération de l'activité GTPasique intrinsèque de la protéine-> Mutations des codons 12 ou 13 de KRAS dans 37% des cas de CCR métastatique (sur 1063 patients) Les anticorps monoclonaux anti-EGFR utilisés dans le traitement du cancer colorectal métastatique : cetuximab (AC monoclonal chimérique) et panitumumab (AC monoclonal humain) Réponse objective au traitement et durée de vie sans progression corrélées à l'absence de mutation de KRAS : l'efficacité du Panitumumab en monothérapie dans le CCR métastatique est confiné aux patients avec des tumeurs KRAS sauvage. [...]

[...] Exemple 2 : Traitement par inhibiteur de tyrosine kinase dans la Leucémie myéloïde chronique Leucémie myéloïde chronique (LMC) : syndrome myéloprolifératif, incidence annuelle de 1 à adultes , caractérisée, dans 95% des cas, par la translocation t(9;22) (q34;q11) dans les cellules leucémiques avec présence du chromosome Philadelphie Gène de fusion (chimérique BCR-ABL) = transcrit de fusion brc-abl et protéine de fusion bcr-abl Augmentation de l'activité tyrosine kinase de la protéine codé e par ABL La translocation BCR-ABL est retrouvée également chez certains patients atteints de leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) Mise en évidence : Caryotype médullaire chromosome Philadelphie FISH : sonde spécifique de bcr et sonde spécifique de abl points de cassure Mise en évidence du transcrit de fusion bcr-abl par RT-PCR Le traitement par inhibiteur de tyrosine kinase a révolutionné la prise en charge de la LMC, augmentant la survie globale à 10 ans de 20% à 80-90% La détection et la quantification du transcrit de fusion bcr-abl (RT-PCR) est utilise pour évaluer la réponse au traitement et le suivi = détermination de la maladie résiduelle La résistance au traitement par imatinib peut être dûe à des mutations ponctuelles dans le domaine tyrosine kinase d'ABL adaptation du traitement qui peut être orienté en fonction du type de la mutation. Exemple 3 : Amplification de HER2 dans le cancer du sein et traitement par Trastuzumab ou Lapatinib Human epidermal growth factor receptor 2 HER-2 (ou HER-2/neu ou c-erbB-2) : Récepteur transmembranai re à activité tyrosine kinase Pas de ligand connu : hétérodimérisati on avec les récepteurs de la famille Signal de prolifération, survie, invasion . [...]

[...] Les patients avec une tumeur mutée Kras exons ou mutée Nras ne bénéficieront pas d'un traitement par Panitumumab . Etude du statut KRAS et NRAS = pré-requis obligatoire avant traitement, car traitement anti-EGFR administré si KRAS et NRAS sauvages (non mutés) sur tissu congelé ou paraffiné, sur tumeur primitive ou métastase , PCR + séquençage Sanger . [...]