Les agents transmissibles non conventionnels

Thèmes abordés

Agents transmissibles non conventionnels, prions, agrégats de PrPSc, Creutzfeldt-Jakob, ESST

Résumé du document

Théorie du prion (Prusiner, 1982) : Prion est une protéine infectieuse (Proteinaceous Infectious particle)
Protéine « infectieuse » dépourvue d'acide nucléique
Responsable de maladies d'origines diverses : génétique, sporadique, infectieuse
Recrutement d'une protéine normale (PrPc) transformée en une protéine isomorphe responsable
de la maladie (PrPSc) Sc: scrapie isoforme
A une conformation de protéine anormale correspond une pathologie différente.

Extraits

[...] Agents transmissibles non conventionnels Les prions Introduction : Les prions = Agents Transmissibles Non Conventionnels (ATNC) Deux prix Nobel : Gadjusek pour ses travaux sur le Kuru en 1976 et Prusiner en 1997 pour sa théorie sur la propagation du prion Responsables de maladies dégénératives du système nerveux centrale, toujours mortelles : les Encéphalopathies Subaigües Spongiformes Transmissibles (ESST) chez l'homme et chez l'animal Maladies transmissibles Formes sporadiques / génétiques / iatrogènes Rares (environ 150 cas par an en France) Durée d'incubation très longue (jusqu'à 40 ans pour certaines formes) Dégénérescence cérébrale qui évolue en un seul tenant, sans rémission, avec une issue toujours fatale Pas de réaction immunitaire détectable ou classique Caractérisées par l'accumulation d'une protéine anormale (PrPSc) au niveau des neurones mort neuronale Classées parmi les protéinopathies neurologiques, (comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la chorée de Hungtinton) : ont en commun l'agrégation de protéines et la formation d'amyloïdes au niveau cérébral Théorie du prion (Prusiner, 1982) : Prion = protéine infectieuse (Proteinaceous Infectious particle) Protéine infectieuse dépourvue d'acide nucléique Responsable de maladies d'origines diverses : génétique, sporadique, infectieuse Recrutement d'une protéine normale (PrPc) transformée en une protéine isomorphe responsable de la maladie (PrPSc) Sc = scrapie isoforme A une conformation de protéine anormale correspond une pathologie différente Formation progressive des agrégats de PrPSc : Protéine anormale PrPSc : feuillets bêta = résistance à la digestion protéolytique La PrPSc pourrait convertir par simple contact la PrPc en PrPSc : formation d'hybrides hétéroduplex protéine PrPc / PrPSc Mécanisme de transconformation Accumulation de la PrPSc indestructible dans le cerveau Concept = transmission d'une information II) Les maladies à prions (ESST) Toutes les ESST sont des maladies à déclaration obligatoire : Sporadic : Maladie de Creutzfeldt Jacob sporadique, Insomnie fatale sporadique Acquise : Origine humaine : Kuru (cannibalisme), Maladie de Creutzfledt Jacob iatrogène (hormone de croissance, greffes de dure-mère, électrodes de stéréotaxie) Origine bovine : Variant de la maladie de Creutzfeldt Jacob Génétique : Maladie de Creutzfeldt Jacob familiale, Syndrome de Gerstmann-Strausser-Scheincker, Insomnie fatale familiale Les maladies de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) : Environ 150 cas par an en France Caractérisées, en fonction du type de MCJ par des troubles psychiatriques évoluant vers la démence et/ou par des troubles neurologiques périphériques (ataxie cérébelleuse) La MCJ correspond à plusieurs entités cliniques : MCJ sporadique MCJ génétique MCJ iatrogènes après injection d'hormone de croissance ou greffe de dure-mère : Hormone de croissance extractive : 112 cas en France (200 dans le monde) Lots contaminés : en France car cadavres mal sélectionnés, USA et UK purification de l'extrait par des solvants organiques au lieu d'utiliser la chromatographie par échange d'ions Durée incubation variant avec le génotype au codon 129 : 10 ans pour les homozygotes ans pour les hétérozygotes Greffes de dure-mère : 216 cas dans le monde Transfusions (seulement le nouveau variant) Variant de la MCJ : apparue en 1995 Observé pour la première fois en 1995 au UK, 1er cas en France en 1996 Caractérisée par le jeune âge des individus atteints (moyenne autour de 30 ans), par une durée d'évolution plus longue (14 mois en moyenne) et par la prédominance, au début de la maladie, de troubles psychiatriques Relation entre l'agent de l'Encéphalopathie Spongiforme Bovine : lien épidémiologique (ESB 1985 > vJC 1995), transmission expérimentale vJC et ESB aux rongeurs (même caractéristiques) Février 2012 : 176 cas au UK après transfusion) et 49 dans 11 autres pays (25 en France) Dissémination du vMCJ dans l'organisme : après ingestion atteinte des ganglions digestifs dissémination par les lymphocytes par voie sanguine/lymphatique réplication dans la rate et dans les organes lymphoïdes secondaires (dont amygdales) atteinte cerveau par voie nerveuse via les nerfs splanchnique puis cordons médullaires Prédisposition génétique : Gène de la protéine PrP / chromosome 20 : existence d'un polymorphisme génétique au codon 129 (méthionine valine A ce jour, tous les individus atteints sont homozygotes MM au codon 129 Mécanismes des lésions cérébrales : mal connus Maladie liée à accumulation de la PrP TSE et/ou à la perte de PcPc Mort neuronale, associée à une gliose réactionnelle Formation de plaques amyloïdes Pas de réaction immunitaire classique pas de réaction inflammatoire, LCR normal Les moyens de diagnostic : Diagnostic de certitude : Mise en évidence de PrPsc sur broyats de biopsies cérébrales (post-mortem) Utilisation d'un anticorps anti PrP (qui ne différencie pas PrPc et PrPsc) avant et après digestion des tissus par la protéinase K (ELISA ou western-blot) Limite majeure : très peu sensible, ne permet pas une détection au niveau du sang notamment . [...]

[...] (pas de dépistage en phase d'incubation) Marqueurs indirects : Histologie cérébrale Dosage de la protéine 14-3-3 dans le LCR : témoin de la mort neuronale donc non spécifique, mis en défaut dans certaines formes (notamment pour le variant) Anomalies à l'EEG : observées de façon inconstantes dans les formes sporadique et génétique, absentes pour le variant Anomalies à l'IRM : signaux évocateurs dans le cas du variant . [...]