Protocole toxicologique pour études cliniques de phase 1: la molécule 123

Résumé du document

Après des études de screening générales et pharmacologiques, portant sur une nouvelle molécule, ayant un noyau dihydro-oxazine, appartenant à la classe thérapeutique des Antibiotiques, famille des Bétalactamines, groupes des céphalosporines de troisième génération, sur lequel il y a un groupement méthyle greffé sur le carbone C3 et un groupement amino-thiazole en carbone C7, cette molécule portera le nom de désignation « molécule 123 », les résultats étaient intéressantes sur l'efficacité de cette nouvelle molécule d'antibiotique sur les bactéries gram (+) et gram (– )et un pouvoir bactéricide important, après l'analyse de la faisabilité, l'équipe de recherche décide d'aller en études de Toxicologie préclinique et d'innocuité pharmacologique afin de soutenir une présentation de drogue nouvelle (PDN), à Santé Canada par administration par voie orale, pour une population adulte.

Extraits

[...] Les doses retenues pour l'étude sont : *MTD (maximum tolerated dose) : 3mg/kg Les données obtenues sont archivées selon les normes de BPL pendant 10 ans. D/TOXICITE REPETÉE : On garde les races mêmes d'animaux (chiens et rats) car ils ont montré un profil pharmacologique et pharmacocinétique proche de l'homme, le choix de groupe sera 4 groupes, les groupes de chiens comprendront 3 chiens, les groupes des rats comprendront 8 rats, toujours selon les normes des BPL, les deux groupes 0 des chiens sera le témoin négatif des chiens, sans aucune prise de la molécule123, et même chose pour le groupe 0 des rats, pour une administration de par gavage oral, car la voie clinique est oral (exigences ICH et Santé Canada) chaque jour, de jours 1 à jour 14, le tableau résumant les doses est : Ces doses sont préparées de façon journalière et on garde toujours des échantillons de chaque préparation pour éventuelle vérification, si les résultats ne semblent pas logiques. [...]

[...] E./INNOCUITÉ PHARMACOLOGIQUE : Selon ICH (ICH S7A) l'exploration de la pharmacodynamie de la molécule 123 chez l'animal doit être faite avant les essais clinques, en explorant au minimum l'effet du produit sur les trois systèmes vitaux les plus importants : Cardiovasculaire/ Respiratoire/ Système nerveux central, constituant les batteries de tests (Core Battery) Dans notre cas, on va compléter ce profil d'innocuité par l'étude de la fonction rénale, car la distribution tissulaire avait montré une accumulation importante dans ce tissu, ainsi que les paramètres rénaux qui étaient perturbés dans la toxicité aiguë et subaigüe, afin de comprendre les mécanismes des effets pharmacodynamiques indésirables observés sur le rein et même le cœur. Cette étude se fait conformément aux normes des BPL. [...]

[...] * bilan hématologique jours 0 et 14, les résultats sont normaux pas de perturbation sur la coagulation) * prise de la PA chaque jours et le ECG au jour 0 (le jour avant le début de l'étude) et jours 14 pour suivre la toxicité cardiaque, montrant une perturbation par apport au jour 0. *examen ophtalmoscopique : jours 0 et 14 (apparition d'œdèmes reflétant la rétention hydrique à cause du problème rénal chez le groupe 3 à partir du quatrième jour). Aux jours 14 : on sacrifie les animaux pour une étude histopathologique, on fait : *un examen macroscopique des viscères. * Une pesée d'organes cible (rein et cœur) et importante (foie, système nerveux, poumons, prostate, pancréas, Os ) * Examen histologique de ces organes. [...]

[...] III/La dose de départ maximale recommandée chez l'être humain à partir de la dose NOAEL chien (MRSD) NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) chien = 1 mg/kg/j. Hed humain équivalent dose (HHED) = NOAEL (chien) 0.54 = 1 mg/kg/j 0.54 = 0.54 mg/kg/j. Facteur de sécurité = 10 MRSD (Maximum Recommended Starting Dose) = HHED = 0.54 Facteur de sécurité 10 MRSD= 0.054 mg/kg/j IV/Le choix de la voie d'administration C'est la voie orale car cette voie offre : - la meilleure facilité d'administration pour les patients. - Ne causant pas de troubles digestifs. - Bonne biodisponibilité par voie orale. [...]

[...] *Le jour 0 : sera le jour qui précède celui de la première administration de la molécule active, on note les signes clinques macroscopiques des deux espèces : poids, taille, mouvements et les signes microscopiques (pour pouvoir interpréter les résultats qui vont suivre et vérifier les résultats de toxicité prédit par ordinateur, qui étaient : rénale et cardiaque) : -prise de la P.A, ECG pour vérifier l'effet sur le système cardio- vasculaire -Dosage des enzymes hépatiques ALAT, ASAT que si leurs taux s'élevé vont indiquer une toxicité hépatique, et la gamma-glutamyltransférase (GGT) pour vérifier si la molécule 123 est un inducteur enzymatique ou non et dosage des protéines plasmatiques (L'albumine), -Un bilan biochimique complet, sur le sang, incluant la glycémie, par automate. -Chimie des urines : pH, osmolarité pour vérifier la toxicité rénale. * Le jour 1 : c'est la prise unique de chaque groupe, sauf les témoins négatifs, d'une dose de la molécule 123, par gavage oral, car selon les directives de santé canada et ICH, la voie d'administration en étude toxicologique doit être la même, dans la mesure du possible, que cette utilisée pour l'être humain en phase clinique. [...]