Principales innovations en médecine nucléaire

Thèmes abordés

Pharmacie - Santé - Social, radio-isotopes ou radionucléide, charte des nucléides, Technétium, approche théranostique, neurotransmetteurs, imagerie conventionnelle

Résumé du document

Noyaux stables et instables :
Un atome est composé d'un noyau contenant N neutrons et Z protons, entouré de Z électrons. Le nombre de protons définit l'élément chimique.
Un élément chimique possède plusieurs isotopes (même Z) qui diffèrent par leur nombre de neutrons.
Dans la nature, la plupart des noyaux sont stables. Cependant certains atomes ont des noyaux instables, ce qui est dû soit à un excès de protons ou de neutrons, soit à un excès des deux. Ils sont dits radioactifs et sont appelés radio-isotopes ou radionucléides.
La charte des nucléides : nombre de neutrons en abscisse, nombre de protons en ordonnée
Environ 200 noyaux dans la nature : les noyaux stables (au centre)
+ de 2000 noyaux recréés par l'Homme : les noyaux instables (radioactifs)
Un radioélément est un élément qui n'a pas d'isotope stable : Technétium

Extraits

[...] ) Gastrine = récepteurs CKK 2 CMT, GISTs, (CPPC, cancer ovaire, TNE GEP) Bombesine = récepteurs GRP-R Cancer de prostate etdu sein, GISTs, (CPPC) Extendine 4 = récepteurs GLP1 Insulinome (gastrinome) Neurotensine = récepteurs NT1 cancer pancreas exocrine (meningiome, sarcome d'Ew ing) VIP = récepteurs VPAC2 GISTs, autres tumeurs stromales Neuropeptide-Y = récepteurs NPY1 cancer sein (tumeurs surrénales, stromales ovaire) Substance P = récepteurs NK1 Glioblastomes RGD peptides = récepteurs RGD Néo-angiogénèse tumorale Radiomarquages possibles : A des fins diagnostiques : Emetteurs gamma (imagerie scintigraphique conventionnelle) : iode 123, indium 111, technétium 99m Emetteurs de positon (imagerie TEP) : Gallium 68 actuellement (futur : Cuivre ) Utilisation thérapeutique : Marqués par des émetteurs bêta- (yttrium 90, lutétium 177), ou auger (indium 111) Via des quélateurs qui assurent la stabilité du marquage : (DTPA, DOTA . ) Récepteurs et analogues de la somatostatine : Les récepteurs de la SMS : Nature : glycoprotéines membranaires, famille des récepteurs couplés à la protéine G soustypes (sst sst2 prédominant Distribution physiologique : îlots pancréatiques, médullosurrénale, rate, estomac, colon . [...]

[...] Il est donc essentiel de connaître la distribution d'activité à l'échelle de la cellule impossible avec les appareils d'imagerie clinique (SPECT et PET ont des résolutions spatiales supérieurs à 1 mm) Solutions : Utiliser les résultats pré-cliniques : Mesure du nombre de sites antigéniques sur les cellules tumorales, des constantes de fixation de l'anticorps Etudes animales : déterminer l'organe à risque, pharmacocinétique à l'échelle macroscopique, microscopique (autoradiographie), calculer les distributions de dose dans les organes ou tumeurs Extrapoler ces résultats chez l'Homme (recherche actuelle) En clinique, mesurer la distribution radiopharmaceutique dans le sang, faire des biopsies et autoradiographie Quelques travaux en cours : Développement de l'alpha-caméra : méthode d'autoradiographie quantitative (mesure des distributions d'activité au cours du temps) Développement de modèles dosimétriques dédiés aux alpha Conclusion : L'alphathérapie est une modélités thérapeutiques très prometteuse En 2013, le premier radiopharmaceutique utilisant un émetteur alpha ( 223Ra-Cl2) a obtenu son autorisation de mise sur le marché Indication de l'alphathérapie : micrométastases, traitement adjuvant, combinaison de traitements En raison du courts parcours des particules alpha dans les tissus, la dosimétrie doit être réalisée à l'échelle cellulaire impossible avec l'imagerie clinique disponible, nécessité de donée précliniques et de modélisation pour prédire la toxicité/eficacité des traitements d'alphathérapie chez les patients III) Imagerie et traitement avec les anticorps en médecine nucléaire Les anticorps radio-marqués : anticorps-chélate-radioélément 2 domaines d'application: RIT et immuno-TEP Préciblage : découpler l'injection de l'anticorps et du radionucléide StAv-IgG : StAv-IgG chasse biotine radiomarquée Biotine-IgG : Biotine-IgG chasse et pontage biotine radiomarquée Méthode de pré-ciblage AES : 1ère étape = BsMAb (anti-tumeur et anti-haptène) 2ème étape = Haptène radiomarqué Radio-immunothérapie (RIT) = irradiation tumorale sélective après injection systémique d'immunoconjugués marqués par des radionucléides émetteurs de particules RIT et lymphome B : antigènes bien caractérisés, radiosensibilité, efficacité de l'immunothérapie Routine clinique : 90Y-Zevalin, anticorps anti-CD20 First pré-dose : Cold anti-CD20 antibody (Rituximab 250 6 jours plus tard = Pré-dose + Zevalin® : Cold anti-CD20 antibody (Rituximab 250 suivie de 2 jours plus tard 90Y-Zevalin® (15 or 11 MBq/kg, max dose 1200 MBq) Anti-CD22 hLL2-90Y (epratuzumab) : développé par Immunomedics (Morris Plains, New Jersey), humanized mAB, internalisé par les cellules sibles, stable labeled using DOTA, used w ithout loading dose of cold antibody, at variance w ith Zevalin and Bexxar RIT et tumeurs solides : obligation de délivrer des doses plus importantes, nouvelles cibles et nouveaux vecteurs, injections loco-régionales, système de préciblage (meilleur rapport signal/bruit), RIT fractionnée, ciblage de tumeurs minimes et de micrométastases, combinaison de ROT avec chimiothérapie ou agents anti-angiogéniques 177Lu-anti-PSMA J591 MAb (ATL-101) dans le cancer de la prostate : Le cancer de la prostate est une cible idéale pour la RIT : Schéma de dissémination connu : moelle osseuse et ganglions lymphatiques Survenue de maladie avec seulement élévation d'un biomarqueur indiquant un faible volume de maladie, adapté pour l'injection d'Ac et l'accessibilité de l'Ag Radio-sensibilité J591 est un mAb anti-PSMA humanisé qui se lie avec une haute affinité au domaine extracellulaire de PSMA 177Lu-peptide dans ACE et cancer du poumon Radioimmunothérapie α et myélome multiple : Caractéristiques cliniques du modèle : localisation préférentielle dans les cellules de la moelle osseuse, présence d'Ig monoclonale dans le sérum RIT avec 213Bi-anti-CD138 Immuno-TEP : imagerie moléculaire non invasive, corps entier, détection ou quantification par la TEP AcM : vecteur pour l'imagerie ? Identification et la validation de nouvelles cibles moléculaire à la surface des cellules Progrès de la technologie des anticorps Performance de la TEP (sensibilité, résolution, correction d'atténuation) De l'immuno-scintigraphie vers l'immuno-TEP : Radionuclides for peptide and MAb PET imaging? [...]

[...] Pas de tel effet observé avec les particules alpha Effet Bystander (effet de voisinage) : toxicité cellulaire observée chez des cellules qui ne sont pas traversées par des rayonnements ionisants Conclusion : EBR des particules alpha = environ 5 Pas d'effet de l'oxygénation sur la toxicité des particules alpha celules hypoxiques, radiorésistantes Seulement quelques particules α pour tuer une cellule indications de TAT (alphathérapie) pour micrométastes, cellules tumorales isolées, circulantes, maladie résiduelle Indications de l'alphathérapie : Cancers hématologiques : Leucémie myéloïde aiguës : phases I et II terminées ( 213Bi), combinaison avec chimiothérapie pour réduire le nombre de cellules tumorales avant l'injection du radiopharamceutique Lymphomes : phase I en cours Cancers ovariens : pas de toxicité observée pour l'astate-211 après chirurgie (essai Göteborg phase essai phase I aux Etats-Unis pour le bismuth-212 Traitements intra-cavitaires : après résection chirurgicale de la tumeur, injection de RIT-alpha, pas de toxicité observée pour l'astate-211 dans le glioblastome, ni pour le 213Bi-DOTA-Substance P dans le gliome (phase Mélanome : anticorps spécifiques radiomarquée au bismuth-213 (phase Australie), régression de tumeurs solides, piste d'inactivation des vaisseaux sanguins tumoraux grâce au particules alpha (tumour anti-vascular alpha therapy TAVAT) Métastases osseuses : Xofigo (223Ra-Cl2) Phase III de l'étude ALSYMPCA interrompue (cause éthique), traitement palliatif au départ mais amélioration de la survie des patients, autorisation FDA et européenne en 2013 Xofigo = premier traitement d'alphathérapie qui reçoit l'autorisation de FDA et de l'EMA. Traitement non spécifique des métastases (calcium-mimétique, cible le remodelage osseux). [...]

[...] Le Tc-99m : Fabrication et stockage de la cible enrichie U-235 Irradiation dans le réacteur = 150h (6750Ci) chaîne de production du Mo/Tc : La production se fait par réaction de fission de U-235 (isotope fissile) en réacteur nucléaire 235U(n,fission) . La section efficace de fission est de 300 barn et le 99Mo représente des produits de fission. [...]

[...] Φproj - e-λt) σ : probabilité de réaction (section efficace) Ncible : nombre de noyaux cibles, enrichissement de la cible - e-λt) : décroissance radioactive Φproj : nombre de particules incidentes L'énergie incidente et l'épaisseur de la cible sont choisies pour maximiser la production et minimiser la contamination : nécessité d'un traitement chimique en général Production des radio-isotopes Principe de production des radio-isotopes : faisceau de particules cible extraction chimique, séparation, purification radio-isotope à marquer radio-médicament prêt à injecter Pour les neutrons : production de noyaux riches en neutrons et noyaux lourds = les réacteurs de recherche principalement βFission : les neutrons sont des produits issus de réaction de fission. Les produits de fission ont un excès de neutrons, ils décroissent selon des émissions β- jusqu'à atteindre un élément stable. [...]