Notions thérapeutiques en rhumatologie

Thèmes abordés

Notions thérapeutiques, rhumatologie, biphosphonates, méthotrexate, aspirine

Résumé du document

Aspirine :
Historique :
400 av. J.-C. : tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs ou rhumatismes, décoction de feuilles et d'écorce de saule blanc contre la goutte (inflammation, dépôt d'acide urique).
1793 : succès de l'écorce de saule dans le traitement des fièvres, il fut administré à une cinquantaine de malades toutes les 4h.
1825 : un pharmacien italien isole le principe actif du saule blanc, la saliciline ou acide salicylique. Mais l'emploi des salicylates était limité par son goût et surtout ses effets secondaires non négligeables (gastralgies en particulier).
1853 : Félix Hoffman observe que l'acétylation du salicylate produit un composé nouveau, l'acide acétylsalicylique (meilleure tolérance avec mêmes effets).

Extraits

[...] Expérimentation animale (passage obligatoire pour la thérapeutique ciblée) : insertion du gène du TNFα humain dans le génome de la souris, développement avec l'âge d'une polyarthrite, signes extraarticulaires (perte de poids, inflammation systémique . ) Anticorps monoclonaux Polyarthrite rhumatoïde : au cours de la polyarthrite rhumatoïde, il y a un déséquilibre entre les cytokines pro-inflammatoires (IL1, TNF, IL17, IL18, G-CSF) et les cytokines anti-inflammatoires (IL4, IL10, TGFβ, IL1ra, TNFRs) TNF-α : abondant dans la synoviale, sécrété par les macrophages Induction d'une polyarthrite chez les souris surexprimant le TNF-α humain. Effet pro-inflammatoire. Favorise l'induction ostéoclastique et donc les destructions. [...]

[...] Le myélome est constitué de cellules plasmocytaires tumorales qui prolifèrent. Fusion de lymphocytes B avec des cellules tumorales myélomatoses = hybridomes. Ex avec Ac anti-TNF : On injecte du TNF humain à des souris La souris développe des LB anti TNF humain On prélève les lymphocytes On fusionne les lymphocytes avec les plamsocytes tumoraux, on obtient un hybridome qui permet la sécrétion de grandes quantités d'Ac anti TNF humain On place les LB sur les lames On ajoute l'Ag sélection du pool d'Ac anti TNF Multiplication soit in vitro soit en réimplantant les Ac chez la souris Humanisation des Ac : problème des réactions allergiques avec les Ac murins, développement d'Ac dirigés contre les parties murines Humanisation de l'Ac en remplaçant les chaînes murines par des chaînes humaines (les Ac utilisés en biothérapie sont uniquement humains). [...]

[...] On prend leur ARN, on le fait exprimer par des phages. Le problème de cette méthode, c'est que l'on obtient des banques de grande taille ( clones), mais les Ac sont de faible affinité (106-107 M-1). On utilise des donneurs immunisés : les Ac anti TNF sont déjà présents, on a donc moins de clones (105) mais de plus forte affinité (1010 M-1). Sélection des clones ayant la plus grande affinité : on met l'Ag (TNF humain) sur une plaque les Ac anti TNF se fixent lavage élution acide pour détacher et recueillir les Ac anti TNF amplification (en général on fait 3 tours) Une fois la séquence de l'Ac identifiée, on va cloner ces Ac anti TNF grâce aux cellules CHO (des cellules de hamster) Les banques de phages permettent d'obtenir rapidement de grandes quantités d'Ac mono clonaux. [...]

[...] Notions thérapeutiques Approches empiriques : Aspirine et AINS Aspirine : Historique : 400 av. J.-C. : tisane de feuilles de saule pour soulager les douleurs ou rhumatismes, décoction de feuilles et d'écorce de saule blanc contre la goutte (inflammation, dépôt d'acide urique) : succès de l'écorce de saule dans le traitement des fièvres, il fut administré à une cinquantaine de malades toutes les 4h : un pharmacien italien isole le principe actif du saule blanc, la saliciline ou acide salicylique. [...]

[...] Molécules : la terminaison -nib indique qu'il s'agit d'une enzyme inhibitrice (action intra cellulaire), contrairement aux biothérapies précédentes qui inhibaient la liaison ou les voies de transduction. Les inib bloquent l'activation des facteurs de croissance et kinases traitement intéressant à moyen terme. Imatinib Fostamatinib = inhibiteurs des JAK kinases : les JAK sont des molécules de transduction intra cellulaire couplées à IL-6, leur inhibition par le fostamatinib va bloquer la synthèse des protéines inflammatoires. Avantages : petites molécules (possibilité d'absorption per production moins coûteuse, cible plusieurs cytokines IL-6, TNF). Inconvénients : thérapeutique moins ciblée donc plus de risque d'effet indésirables non spécifiques. [...]