Le métabolisme de la glutamine

Résumé du document

Cours de licence sur le métabolisme de la glutamine. Présentation sous formes de points, idéal donc en tant que support de cours. Le document fait environ 13 pages au format Acrobat Reader.

Extraits

[...] Ne produit que le nécessaire (AA réservés aux Il faut trouver l'énergie pour le fonctionnement du rein il fait sa propre NGG Lors d'une acidose (aiguë –durant les premières heures– ou chronique) Acidose aigue [Gln]plasmatique Glutaminase Glutamate DH PEPCK Acidose chronique x2 x8 x3 x6 Du au fait de la disponibilité, les E augment leur activité En acidose chronique [Gln] Peu de Glu arrivant à la cellule rénale est dégradé Libération de N E importante : activité augmentée Métabolisme total du substrat Activité augmentée Autres tissus cibles de la Gln Fibroblastes, cellules en culture, cancéreuses, lymphocytes Cellules à division rapide qsue ce soit des cellules "normales" ou "transformées" A quoi sert la glutamine ? [...]

[...] - Au début : du pool libre dans la musculaire - Lors de l'exercice prolongé : Les AA à chaîne ramifiée lors du jeun ou du repos musculaire forment des α-cetoacides ramifiés : - Pour l'exercice musculaire, formation de glucose - Pour le jeun, formation de cétones Métabolisme au niveau de l'intestin Glutamine : source préférentielle d'énergie Intestin capte autant de glucose que de glutamine mais métabolise : - de glucose de CO2 - de glutamine de CO2 Métabolisme de la glutamine 2/3 métabolisés pour en CO2 La moitié de la glutamine métabolisé donne de l'énergie contre de glucose Substrat essentiel et majeur de l'intestin Arrivée de la glutamine par la lumière intestinale, la circulation Entrée dans mitochondries Subit une désamination en glutamate + NH3 (fonction azotée de la chaîne latérale est enlevée par la glutaminase) Cours KTL Cf schéma "métabolisme de la glutamine dans les entérocytes" Glutamine, lors du jeûne est une source énergétique qui rejoint le foie Rôle dans la néoglucogenèse au moment du jeune Source de l'uréogenèse hépatique (QUE dans le foie) α-cetoglutarate : intermédiaire du cycle de Krebs Forme donnant l'énergie a partir de la glutamine Synthèse de malate Hydrolysation de la glutamine une mol d'ammoniaque Glutaminase : Km faible pour son S fois plus faible que la glutaminase du foie) Affinité importante Glutamine préférentiellement utilisée dans l'intestin NH3 puise dans la veine porte (intestin foie) Entre dans la synthèse de l'urée Hydrolysation glutamine glutamate semi aldéhyde intermédiaire Permet la synthèse de proline Une partie est synthétisée par l'intestin Autre direction : synthèse de l'ornithine dans la mitochondrie Une partie rejoint le foie Une partie reste dans la mitochondrie pour la synthèse du carbamyl-P La mitochondrie possède l'ornithine carbamyl transférase Synthèse citrulline Entérocyte : 1e étapes mitochondriales (cela s'arrête au niveau de la citrulline) produit de citrulline E permettant la synthèse de carbamyl P : Carbamyl synthétase 1 à partir de NH3 et de P Nécessite facteur N-acétyl-Glutamate Si on manque de glutamine : le cycle s'arrête au niveau de la citrulline Citrulline formée va préférentiellement vers le rein La source échappe au foie Sera transformé en arginine Arginine synthétase dans le rein : rôle immunostimulateur Cours KTL La proline fibreuse et synthèse du collagène) est utilisée par les entérocytes Rejoindras aussi le foie pour subir l'oxydation Rôle d'AA, rôle dans la cicatrisation cellulaire Devenir de N métabolisé dans les entérocytes 1/3 ammoniaque (ira dans le foie pour donner de la citrulline) 1/3 citrulline alanine Un peu proline, glutamate, ornithine Tout passe par le glutamate (donneras du glutamate semi aldéhyde) puis de l'ornithine Peu de glutamate car la Gln est métabolisée en Glu Métabolisme au niveau du foie Le tissus hépatique est constitué de différentes cellules (hépatocytes) Equipement enzymatique différent Au niveau des hépatocytes périportaux A l'entrée du foie Possède deux enzymes : glutaminase et toutes les E de l'uréogenèse Contiennent des petits vaisseaux provenant de la veine porte Recevront le sang qui arrive à l'intestin Peut recevoir l'ammoniaque d'autres tissus dans la mitochondrie Au niveau des hépatocytes périveineux Contiennent des vaisseaux émanant de la veine centrale Draine le sang hors du foie Possèdent la glutamine synthétase Reçoit le sang venant de l'intestin synthétise urée) Reçoit glutamine Gln entre dans le cytosol grâce à un transporteur Cours KTL Transport à l'intérieur de la mitochondrie Subit une hydrolyse (glutamate / ammoniaque) Affinité moins imp que dans l'intestin (sinon le foie recevrait beaucoup d'Ala intestinale) Synthèse du carbamyl-P On peut synthétiser l'urée Voie classique (rein) Si, par malchance NH3 n'est pas capté Voie de secours par les péri veineux Eliminé sous forme moins toxique : glutamine Gln formé dans le cytoplasme Sortie de la cellule (nécessite un transporteur) Rejoint le rein : - Participe au maintient de l'équilibre acido/basique - Libère ammoniaque en prenant en charge un proton Attention par E uréogenèse dans la mitochondrie Glutamine aurait-elle un rôle que le métabolisme conjoint foie/rein ? [...]

[...] Métabolisme de la glutamine Intro générale sur les AA Rôle des AA Constituitifs des P Pas de stock des P mais attention protéines fibrillaires 2 types de protéines globulaire et fibrillaire P membranaire de réserve (gdes réserves : triglycérides et glycogène) Production de 200 à 300 g de P par jour Source d'énergie Le squelette carboné de l'AA est énergétique Deux destinations : - AA glucoformateurs (Gln) (fonction du glucose et intégration au cycle de Krebs) - AA cétogène (donnent les corps cétoniques) Leu, Ile, Val, Lys, Tyr, Trp, Phe Précurseurs des molécules azotées non protéiques AA essentiellement apportés par l'alimentation AA non essentiels peuvent être synthétisés par l'organisme Glutathion (tripeptide) - Permet le transport des AA - Important au niveau de la pénétration des AA dans le foie Créatine-P - Composé énergétique - Libéré dans les premières secondes d'un effort musculaire Carnitine : transport des AA dont la chaîne carbonée possède plus de 12 C Cours KTL Sérotonine : neurotransmetteur synthétisé à partir du Trp Adrénaline, noradrénaline : - Neurotransmetteur - Hormone synthétisée par la medullo-surrénale Histamine : - Vasodilatateur - Utilisé dans des allergies GABA : neurotransmetteur synthétisé à partir du glutamate Distribution et transport des AA Transport sanguin AA solubles facilement dans la circulation AA dans la circulation = "pool extracellulaire" Représente le reflet par l'apport de l'alimentation et le reflet du métabolisme des On y trouve les 20 AA qui entrent dans la composition des P mais aussi d'autres AA (suite au méta des Métabolisme de l'azote (uréogenèse) : ornithine, citrulline, taurine AA qui entre dans la composition des P mais peu dans le sang - Glutamine ( des AA plasmatiques) - Alanine Distribution tissulaire Captent des AA pour : - La synthèse de leurs propres P - Leur propre métabolisme Foie : prends des AA circulants puis redistribution aux différents organes Entérocytes : captent la Gln dans le contexte du jeune Muscles : captent et libèrent les aa à chaine ramifiée Cours KTL Rein : utilisation de glutamine Transports pour l'entrée dans la cellule Transporteur d'entrée dans la (surtout hepato) : glutathion (tripeptide : Glu, Cys et Gly) Liaison de l'AA au glutathion sous forme de γ-Glu-Cys-Ser (liaison particulière en γ chez le glutathion) E : γ-Glutamine transderidase (γ-GT) Pour évaluer la consommation d'alcool on mesure le taux de γ-GT Liaison de l'AA au Glutathion-Glutamate Libération Cystéine, Sérine Pénètre dans le cytosol Le glutamate se répartira avec la cystéine et la serine pour reformer du glutathion par la glutathion synthétase Le cycle recommence avec le glutathion sur la m Quand le cycle est terminé : AA rentre dans le cytosol Si l'AA veut pénétrer dans les organites intracellulaires, il faut un transport spécifique Métabolisme général de la Gln et roles potentiels Glutamine AA non essentiel Gln entre dans la composition des P (de l'ordre de Dans les P membranaires, enzymatiques, transporteurs Dans le plasma - des AA plasmatiques libres - 600 à 900 µmoles/L intracellulaire Dans le muscle : - des AA membranaires libres - 20 µmol/L d'eau intracellulaire Cours KTL 50% du pool des AA corporels libres AA constitutif des nucléotides Métabolismes général Intervention de deux enzymes - Glutamine synthétase cytosolique, besoin d'énergie sous forme d'AMP) Détoxifie l'organisme de l'ammoniac - Glutaminase (catabolique, mitochondriale) Libère ammoniaque (grande quantité dans le rein et le foie) Obtention de glutamate Glutamate Par glutamate DH régénère α-cetoglutarate - Fonctionne avec NAD ou NADP ou ammoniaque - Au niveau du foie et du rein - Réaction réversible à préférence pour fonction α-cetoglutarate Par transaminase (ou amino-transférase) : α-cetoglutarate Lors de la transamination : Transformation d'une fonction α-NH2 sur un AA α-cetonique Cofacteur : P de pyridoxal Pratiquement tous les AA peuvent subir une transamination mais très fréquent pour Asp, Ala Alanine : ALAT (dans le cytoplasme) α-cetoglutarate + Alanine Glutamate + pyruvate Aspartate : (cytoplasme et mitochondries) Aα-cetoglutarate + aspartate Glutamate + oxaloacetate Si [ASAT]sanguibe élevé = problème cardiaque Permet la détermination d'un infarctus Si [ALAT]sanguine élevé pb hépatiques Permet la détermination des hépatites Aspartate et alanines important au niveau du musculaire et hépatique (au niveau hépatique, l'Asp apporte le 2e atome d'azote) Role de la glutamine (poly) Cours KTL "Géographie" du métabolisme de la glutamine Muscle et glutamine Synthèse dans la muscle Catabolisme dans l'intestin et le rein Synthèse et catabolisme dans le foie 20 mmoles / L d'eau intracellulaire AA libre le plus abondant dans les muscles squelettiques des AA des muscles) Masse du tissu musculaire du poids du corps (donc 28 Kg de muscles pour un homme de 70 Kg) 80 g de Gln chez l'adulte Il existe un gradient de entre les muscles et la circulation : - Muscle 20 mmoles/L - Plasma 600 µmoles/L Gradient soumis à un transporteur sodium dépendant Provenance de la Gln musculaire Provient de la circulation De la protéolyse musculaire : - Glutamine - Ala - Leu, Ile, Val (AA à chaîne ramifiée) des AA des P musculaires Il existe une synthèse de glutamine dans le muscle : synthèse de novo Synthèse : Synthèse de novo Deux marqueurs : N marqué de la Leu ou de la Gln permet de mesurer de la dégradation des P membranaires A partir du glutamate Glu + NH4+ synthetase Gln + P Besoin d'un cofacteur Mg2+ et utilisation d'un ATP Cours KTL Quelquesoit la situation physiologique dans laquelle se trouve le muscle, il prends du glutamate pour la synthèse de la glutamine Libération de glutamate lors du jeun Fait la balance pour la synthèse de la glutamine et libération du glutamate Provenance de l'ammoniaque musculaire - Vient de l'exercice musculaire (protéolyse musculaire), Gln transporte l'ammonique - Le jeun prolongé (dégradation des P mr après plusieurs semaines de jeun, jeun alimentaire jusqu'à trois mois sans efforts physiques) - A partir d'ATP lors de l'exercie musculaire (ATP dégradé sonne ammoniaque + IMP) - Désamination de l'IMP libération d'ammoniaque A partir des AA à chaîne ramifiée (Leu, Ile, Val) Le squelette carboné du Glu peuvent provenir d'autres AA intervenant dans le cycle de Krebs (Asp, Val) AA ramifié + α-cetoglutarate —Transaminases des AA ramifiés α-cetoacide + glutamate Réactions irréversibles Transaminase spécifique de chaque AA ramifié Quand le Glutamate est formé : - Formation de la glutamine dans le muscle en cas de jeun Gln ira dans l'intestin en période de jeun car source εq - Formation d'Ala Rejoindra le foie Cycle glucose-Ala lors de l'exercice musculaire - Formation Asp : peut s'incorporer dans la synthèse des nucléotides puriques et pyrimidiques Cycle Glucose-Alanine (entre le foie et le muscle) - Pendant l'effort - Le foie envoie du glucose au muscle - Dans le foie synthèse de glucose à partir d'Ala Formation d'α-cetoacides ramifiés : - Peuvent rejoindre le cycle de Krebs - Source ε - Peuvent rejoindre le foie ou il y a des DH spécifiques et formation de corps cétoniques (utilisés par le cerveau lors du jeun) Cours KTL Exercice musculaire et Gln Au niveau plasmatique, NH2 fortement NH2 provient de : - Désamination oxydative ou non oxydative des AA - Désamination de l'ATP AMP désaminase→ NH3 + IMP Gln et Ala Glu ou reste stable En cas d'exercice, le muscle : - Capte du glutamate dans la circulation - Libère de la glutamine et Ala dans la circulation D'où provient le Glu lors de l'exercice ? [...]

[...] Pourrait avoir un autre rôle au niveau du foie et glucose Rôle régulateur de la synthèse du glucose hépatique Précurseur important et direct du glucose Pas démontré in vivo mais fonctionne in vitro Interviendrait dans la néoglucogenèse (pas directement dans le foie passe par intestin Ala substrat par NGG) Rôle essentiel : détoxication de l'organisme pour éliminer l'ammoniaque Métabolisme au niveau du rein Rôle essentiel de Glu au niveau du rein - Réponds avent tout à la fonction de l'organe acidobasique - Rein à la capacité à générer du bicarbonate (dépends de la production d'ammoniaque qui se fait à partir de la glutamine) Glutamine —Glutaminase—→ Glutamate Cours KTL Glutamate + NH3 α-cetoglutarate + NH Le rein capte la Gln dans le cytoplasme et la métabolise très rapidement Pénètre dans la mitochondrie NGG en situation normale donne 10% de la production endogène de glucose Pourquoi dans ces situations la NGG hépatique diminue ? [...]