Identification de nouvelles voies de résistance à l'Imatinib dans la Leucémie Myéloïde chronique

Thèmes abordés

Leucémie Myéloïde chronique, identification, maladie, anomalie génétique, génétique, protéine BCR-ABL, ATP, mécanisme de résistance, matériels et méthode, analyse, variante, gène, exon, variantes de gènes, survivine, LMC, patients atteints de LMC, mécanisme physiologique, physiologie, gènes polymorphes apoptotiques, vie cellulaire

Résumé du document

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne rare, classée parmi les syndromes myéloprolifératifs (SMP). Ces pathologies sont caractérisées par une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique à l'origine d'une production excessive de cellules de la lignée myéloïde. Elle touche 1 à 2 cas sur 100 000 par an en Europe et aux États-Unis (Hoffmann et al., 2017 ; Siegel et al., 2018). Elle atteint principalement les adultes, les enfants représentant seulement 10 % des LMC.

L'apparition de la maladie est liée, dans 95 % des cas, à une anomalie génétique : la translocation t(9 ; 22) entre le chromosome 9, porteur du gène Abelson (ABL), et le chromosome 22, porteur du gène Breackpoint Cluster Region (BCR) (Figure 1 en annexe). Cette translocation conduit à la formation d'un gène de fusion BCR-ABL, appelé chromosome de Philadelphie (Ph), du fait de la ville dans laquelle il a été mis en évidence, par Peter Nowell et David Hungerford (Nowell et Hungerford 1960). Le gène de fusion BCR-ABL code pour une protéine du même nom dont l'activité tyrosine kinase dérégulée joue un rôle essentiel dans la mise en place et l'aggravation de la LMC.

Extraits

[...] Validation des variantes identifiées par Séquençage Sanger et RTqPCR. Construction d'un modèle cellulaire LMC modifié par CRISPR/Cas9 afin de déterminer le rôle des variantes d'intérêt dans le mécanisme de l'apoptose et donc la résistance à l'Imatinib. Résultats attendus et conclusion Certaines variantes de gènes intervenant dans l'apoptose telle que BIM qui, suite à un polymorphisme ayant permis le switch [passage] de l'épissage BIM de l'exon 4 à l'exon 3 génère des isoformes BIM dépourvus du domaine [BH3] lui conférant ainsi un rôle dans la promotion de la résistance à l'Imatinib dans la LMC, ont été identifiés [King Pan Ng et coll., 2012]. [...]

[...] Identification de nouvelles voies de résistance à l'Imatinib dans la Leucémie Myéloïde chronique Contexte scientifique, hypothèse et objectif La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne rare, classée parmi les syndromes myéloprolifératifs (SMP). Ces pathologies sont caractérisées par une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique à l'origine d'une production excessive de cellules de la lignée myéloïde. Elle touche 1 à 2 cas sur 100 000 par an en Europe et aux États-Unis (Hoffmann et al., 2017 ; Siegel et al., 2018). [...]

[...] Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 25:85-109. Berger A., et al. PAK-dependent STAT5 serine phosphorylation is required for BCR-ABL- induced leukemogenesis. Leukemia 629-41. Druker B.J., et al. Effects of a selective inhibitor of the abl tyrosine kinase on the growth of bcr- abl positive cells. Nat. Med. 1996;2(5):561 - 566. Ankathil R., et al. Pharmacogenetics and the treatment of chronic myeloid leukemia: how relevant clinically?. Pharmacogenomics Mahon, F.-X. [...]

[...] et al. MDR1 gene overexpression confers resistance to Imatinib mesylate in leukemia cell line models. Blood ; - 2373. Ben Hassine, I. et al. hOCT1 gene expression predict for optimal response to Imatinib in Tunisian patients with chronic myeloid leukemia. Cancer Chemother.Pharmacol.2017; - 745. Crossman, L.C. et al. hOCT 1 and resistance to Imatinib. Blood ; - 1134. Gorre, M.E. et al. [...]

[...] L'objectif principal est d'identifier d'éventuels gènes permettant de mieux comprendre les mécanismes de résistance à l'Imatinib dans la leucémie myéloïde chronique. En effet, l'apoptose est un mécanisme physiologique qui permet l'élimination des cellules cancéreuses, la présence de gènes polymorphes apoptotiques peut altérer ce processus causant ainsi une résistance au traitement à l'Imatinib chez les patients atteints de LMC. En tout premier lieu, dans deux groupes de patients atteints de LMC (répondeurs et résistants à l'Imatinib), un séquençage à haut débit d'un ensemble de gènes impliqués dans l'apoptose sera effectué afin d'identifier les variantes les plus impliquées et pertinentes dans la résistance à l'Imatinib. [...]