Intérêt de la biologie moléculaire pour les thérapies ciblées

Résumé du document

Le cancer est une maladie du génome caractérisé par des mutations de gènes codant pour des protéines, qui peuvent être impliquées dans les voies de signalisation.
Actuellement, nous sommes dans un tournant majeur en ce qui concerne la thérapeutique en oncologie.
En effet, la vision que nous avons du cancer doit changer, nous passons ainsi d'une thérapeutique globale centrée sur la défaillance d'un organe à un traitement individualisé ciblant un processus moléculaire précis.
Les principales voies de transduction du signal altérées dans les tissus néoplasiques sont les suivantes :

- Récepteur à l'EGFR

Il s'agit d'une glycoprotéine transmembranaire à activité tyrosine kinase de la famille des HER.
Ce récepteur est constitué par une partie extra cellulaire liant l'EGF, d'une partie transmembranaire pour l'ancrage cellulaire ainsi que d'une partie cytoplasmique à activité tyrosine kinase, point de départ de la cascade de phosphorylation.
La fixation du ligand entraine une dimérisation du récepteur, suivie d'une auto phosphorylation activatrice des résidus tyrosyls. Il y a par la suite activation des voies de transduction dont les deux principales sont les voies MAPK et PI3K.

- Voie des MAP Kinases

Le récepteur activé recrute Grb2 qui active par phosphorylation ras puis par la suite raf, mek et enfin erk. Au final, des facteurs de transcription sont activés, migrent dans le noyau et activent la prolifération cellulaire.

- Voie PI3K

De même, l'activation du récepteur aboutit à la phosphorylation activatrice de mTOR via les protéines PI3K et AKT.

[...]
Un des traitements contre la prolifération excessive des cancers consiste à inhiber cette transduction du signal.
Il existe plusieurs façons de procéder :
- Soit on inhibe la fixation du ligand en utilisant un anticorps anti EGFR
- Soit on bloque la transduction du signal grâce à de petites molécules qui vont inhiber l'activité tyrosine kinase du récepteur en se fixant dans la poche à ATP, ou alors par inhibition, un peu plus loin dans la transduction du signal, des protéines des voies effectrices (...)

Extraits

[...] Intérêt de la biologie moléculaire pour les thérapies ciblées ? 1 SOMMAIRE Introduction II- Cancer colorectal mutation K-Ras Généralités Mutation et traitement IIIMélanome mutation B-Raf Généralités Mutation et traitement IV-Cancer du poumon non à petites cellules - mutation EGFR Généralités Mutation EGFR Traitement GIST mutation c-kit Généralités Mutation C-KIT Traitement VI-Cancer du poumon non à petites cellules protéine de fusion EML4-ALK VIIGénéralités Protéine de fusion AML4-ALK Identification de la translocation EML4-ALK Crizotinib (Xalkori) Leucémie myéloïde chronique protéine de fusion BCR-ABL Généralités Chromosome de Philadelphie Examens de mise en évidence Imatinib VIII- Conclusion IX-Bibliographie 2 Introduction Le cancer est une maladie du génome caractérisé par des mutations de gènes codant pour des protéines, qui peuvent être impliquées dans les voies de signalisation. [...]

[...] Ce traitement stoppe la prolifération des cellules. Les premières études montrent un taux de réponse évoluant de 10% pour les patients sous chimiothérapie à 55% pour les patients sous Crizotinib ainsi qu'une survie sans progression à 6 mois chez 72% des patients. L'étude PROFIL 1007 à deux bras démontre la supériorité du Crizotinib, en comparaison à une chimiothérapie au pemetrexed ou docetaxel. Le nouveau traitement permet de doubler la durée de survie sans progression qui évolue de 3,0 mois (moyenne des deux traitements de chimiothérapie) à 7,7 mois. [...]

[...] Il existe plusieurs variants selon le site de juxtaposition. Physiologiquement, le gène ABL transcrit une protéine à activité tyrosine kinase impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et la diminution de l'expression de la différenciation des polynucléaires. Le gène BCR quant à lui code pour une protéine à activité sérine-thréonine kinase impliquée dans les voies de transduction du signal et dans l'organisation du cytosquelette. Dans le processus pathologique de la LMC, le gène de fusion BCR-ABL encode une protéine activée en permanence qui a un rôle prépondérant dans la cancérogenèse via son activité tyrosine kinase, donnant une prolifération et une survie cellulaire illimitées. [...]

[...] En effet, d'autres tumeurs digestives peuvent êtres positives. De ce fait, d'autres marqueurs sont alors recommandés pour étayer le diagnostic en cas de négativité (CD34, protéine S100, DOG-1 Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST KIT-, il est recommandé de rechercher une mutation des gènes KIT et PDGFRa via une PCR et un séquençage. Les mutations les plus fréquentes ainsi trouvées sont situées sur : c-kit : exon 11 exon 9 (11 exon 13 ( 0.9 exon 17 ( 0.5 PDGFRa : exon 18 exon 12 exon 14 13 D'autres mutations inhibitrices, souvent secondaires à l'adjonction du traitement, seront à l'origine d'une résistance acquise aux TKI. [...]

[...] Nous allons aborder quelques exemples II- Le cancer colorectal et les thérapies ciblées. Généralités Un des traitements contre la prolifération excessive des cancers consiste à inhiber cette transduction du signal. Il existe plusieurs façons de procéder : - Soit on inhibe la fixation du ligand en utilisant un anticorps anti EGFR - Soit on bloque la transduction du signal grâce à de petites molécules qui vont inhiber l'activité tyrosine kinase du récepteur en se fixant dans la poche à ATP, ou alors par inhibition, un peu plus loin dans la transduction du signal, des protéines des voies effectrices (par exemple, le Vémurafénib inhibe BRAF de la voie des MAP kinases) Le cancer colorectal est le second cancer en France chez la femme et le troisième chez l'homme. [...]