Les bases thérapeutiques en immunologie

Résumé du document

Immunothérapie spécifique de l'allergène :
Le principe est d'administrer l'allergène à doses progressivement croissantes (définition énoncée en 1911), par une voie d'administration qui n'est pas la voie naturelle de pénétration de l'allergène dans l'organisme, c'est-à-dire la voie sous-cutanée ou la voie sublinguale maintenant.
Il y a eu donc des essais thérapeutiques précoces, mais : efficacité très variable selon l'allergène testé, inconstante d'un patient à l'autre, effets secondaires anaphylactiques, difficulté de monter les essais thérapeutiques, effet placebo important.

Extraits

[...] Le signal 2 comprend essentiellement les interactions B7- CD28 et CD40-CD40L Contre la voie B7-CD28 : Ac anti-B7 (pas actuellement commercialisés) CTLA4-Ig : molécule de fusion entre le domaine extracellulaire du CTLA4 humain (on fait d'une molécule transmembranaire une molécule soluble) et un fragment de Fc d'une IgG1 humaine = construct (construction de séquence) Affinité pour B7 10-20 fois supérieure à celle de CD28 pour B7 Induction après activation avec un maximum d'expression à 48-72 h (sauf Treg) Rôle inhibiteur mis en évidence sur des souris CTLA-4 : auto-immunité et lymphoproliférations Ac bloquants augmentent la réponse immune, l'immunité anti-tumorale, induisent de l'auto- immunité Rôle dans le maintien de la tolérance périphérique Le ciblage de la molécule CTLA-4 : AC anti-CTLA-4 dans divers modèles animaux , facilitent le rejet de tumeurs , précipitent le rejet de greffe Ex :Balatacept Forme soluble entrant en compétition avec CD28 pour la fixation des molécules B7 Blocage de l'allostimulation dans divers modèles animaux de transplantation Nouvelle génération LEA29Y, affinité 10 à 20 fois plus efficace que CTLA4-Ig Premier essai thérapeutique chez l'homme dans le psoriasis : maladie auto-immune dans laquelle il y a une infiltration de la kératine et de l'épiderme par les lymphocytes autologues (de soi), qui forment des plaques desquamantes et érythémateuses dans des zones convexes. Des formes associées peuvent être très graves (viscérales, rhumatismales). Disparition des plaques grâce à ce traitement. [...]

[...] Blood : Souris KO RcFn, pas de perte d'efficacité des IVIgs Bien que la des auto-anticorps soit diminuée, la saturation des FcRn par les IVIgs n'est probablement pas le principal mécanisme d'action des IVIgs Rappels sur les récepteurs Fc des Ig : Similitude de structure La plupart des récepteurs = faible affinité pour Ig monomériques (sauf FcγRI) Activation si Ig multimériques (ICC) Agrégats Ig = activateurs Polymorphisme de RFc = modulation de l'activité Balance entre R activateur et inhibiteur Via FcγRs = Blocage des récepteurs activateurs FcγRs : Compétition des IVIgs avec les ICC pour accès aux FcγRs Démontré en clinique par Fehr (1982) : globules rouges radio-marqués opsonisés par un anticorps anti-D, diminution de leur clairance chez les pts ayant un PTI traités par IVIgs Etudes chez la souris dans un modèle PTI : Blocage/déplétion du récepteur de haute affinité (FcγRI) par autre moyen : pas d'effet Blocage FcγRIIIA (souris transgéniques récepteur humain) : effet (id IVIg) Rôle des FcγRs de basse affinité (interaction ICC, dimères) Les IVIgs âgées ayant plus de dimères sont plus efficaces dans ce modèle Autres mécanismes via les FcγRs : Interaction avec FcγRs des DC: Des DC traitées in vitro par IVIgs et réinjectées induisent le même effet que l'administration d'IVIgs dans un modèle murin de PTI. Si animaux KO FcγIIIR = perte de l'effet (mais que dans un modèle . [...]

[...] IVIgs active dans des modèles de souris KO (IL12, TNFα . ) Via FcγRIIB = Induction du récepteur inhibiteur FcγRIIB (CD32B) : Animaux KO pour FcγRIIB ne sont pas protégés par l'administration d'IVIgs (PTI, PR . ) IVIgs induisent une up-régulation de FcγRIIB sur les macrophages : reset du seuil activation/inhibition = action anti-inflammatoire des IVIgs Souris KO pour CSF-1 : délétion sous population mono/macro, perte d'effets des IVIgs, pas d'up-régulation de FcγRIIB Action possible des IVIgs sur une sous population de macrophages CSF-1 dépendante Stimulation du FcγIIB sur les B : inhibe leur activation et production d'Ac, induction apoptose si engagement sans BCR Plasmocytes expriment le FcγRIIB Rôle de la sialylation des Igs : Mutation asn 297 ou traitement des IVIgs par neuraminidase: perte efficacité des IVIgs Enrichissement de la partie Fc en ac sialique : augmentation (x10) de l'activité Glycosylation Fab assez constante, Glycosylation Fc hétérogène (30 variants), 25-30% des IgG sans SA ou résidus galactose Modification de conformation du Fc, modification d'affinité avec FcγRs mais pas FcRn Patients en phase aiguë de certaines MAI : présentent une réduction de la glycosylation de leurs IgG forme IgG-G0) Idem modèles animaux, restauration IgG riches en SA : amélioration de l inflammation et induction du FcγRIIB SIGNR1 un récepteur spécifique de glycoformes d'Ig : Famille de molécules capables de reconnaitre les résidus SA CD22 (sur les (Famille CD33, SIGLEC1, exprimés sur les cellules du système immunitaire inné avec des parties intracellulaires à ITIM Rôle de CD22 : Animaux CD22 KO : maintient de l'activité anti-inflammatoire des IVIgs Rôle de SIGLEC1: traitement par MoAbs anti SIGLEC1 ne diminue pas l'effet des IVIgs SIGNR1 (murin) et DC-SIGN (homme) : Exprimé sur les macrophages (zone marginale, médullaire) et certaines DC Récepteur identifié comme pathogen-recognition receptor (VIH, virus influenza) Traitement par MoAb ou animaux déficients en SIGNR1 : perte d'efficacité des IVIgs Récepteur reconnaissant la partie Fc des glycoformes d'IgG riches en SA Maillon manquant : pathway Th2-like dépendant des basophiles Rôle central de la sialylation des IgG IVIgs et réponse anticorps : IVIGs entrainent une up-régulation de FcγRIIB la surface des lymphocytes B Possibilité (variable) de relarguage de cytokines anti-inflammatoire comme IL10 Augmentation FcγRIIB à la surface des B et surtout à des stades tardifs de différentiation (Plasmablasts, Plasmocytes) Rôle spéculatif utilisation en prévention et traitement des rejets d'allogreffe par anticorps donneurs spécifiques Conclusions : Les IgIV sont des immunoglobulines polyclonales purifiées et concentrées à partir du plasma de plus de 5000 donneurs différents. [...]

[...] Avec les antigènes d'acariens il n'y a pas que les protéines allergéniques mais aussi les PAMPs qui sont des motifs moléculaires capables d'activer les récepteurs TLR et autres récepteurs de l'immunité innée et de permettre la production d'IL4 et la différenciation Th2 des lymphocytes T qui reconnaissent spécifiquement l'allergène. Si on met en présence des lactobacillus ou LAB (substratum des traitements possibles de l'allergie), on a la production d'IL12 qui est provoquée alors qu'on a aussi la présence d'allergène et les lymphocytes T spécifiques de l'allergène (et pas du lactobacillus) deviennent alors des lymphocytes Th1 producteurs d'INF-γ. Applications cliniques : dans les années qui viennent on va exploiter la place de l'immunothérapie spécifique comme modificateur de l'histoire naturelle de l'allergie. [...]

[...] Production ad vitam aeternam Pour la sélection de l'Ac voulu, milieux sélectifs pour la fusion, technique de dilution limitante de ces cellules fusionnées : regarder dans le surnageant si l'Ac voulu est présent (test de la reconnaissance de l'Ag). Sélection du puits et prolifération des cellules : hybridome Phage display : recherche de la séquence particulière dans des banques d'ADN pour aller faire cibler un récepteur ou un Ag Souris transgénique : faire rentrer le gène d'Ig in vivo chez un œuf de souris qui devient une souris ayant intégré dans son génome le gène de l'Ig que l'on veut faire fabriquer. Des labos ont spécialisé leur pratique là-dedans. [...]