La corrélation entre l’efficacité cardiaque de la surexpression du récepteur ß2-adrénergique et l’affinité de leur ligand, chez des souris transgéniques

Résumé du document

Ce document s'appuie sur un article intitulé "An efficacy-dependent Effect of Cardiac overexpression of β2-Adrenoceptor on Ligand Affinity in Transgenic Mice" de Hakan Gürdal, Richard A.Bond, Mark D.Johnson, Eitan Friedman et H. Ongun Onaran. Cet article a été mis au point en 1997 par une équipe de l'université d'Ankara puis publié dans la revue "Molecular Pharmacology".

Il s'agit d'une équipe qui a publié de nombreux articles à propos des relations ligands-récepteurs -notamment dans le système adrénergique et dopaminergique- ainsi que l'étude de la transduction des signaux via des recherches sur l'adenylate cyclase.

Cet article soulève plusieurs interrogations, notamment sur le plan pharmacodynamique, que nous détaillerons au cours des expériences et des résultats en rapport avec les différents problématiques :
- L'efficacité moléculaire de la surexpression du récepteur β2-adrénergique s'exprime-t-elle via une sur-activation du couplage à la protéine G ?
- Quelle est la conséquence de la fixation des différents ligands - agoniste, antagoniste neutre, et antagoniste irréversible- sur l'affinité du récepteur ?
- Quel modèle conformationnel et enzymatique permet d'expliquer cette variation de l'affinité du récepteur β2-adrénergique ?

Extraits

[...] Les résultats montrent que les récepteurs β2-adrénergique immunoprécipitent davantage dans les cardiomyocytes des souris transgéniques Tg4 et Tg35. On observe que la co-immunoprécipitation βAR/Gsα est augmentée dans les cardiomyocytes des souris transgéniques -et ce indépendamment de la présence ou non d'un agoniste alors qu'il n'y a pas de liaison ligand- récepteur dans les souris contrôles. La co-immunoprécipitation a donc montré que l'affinité des βAR pour Gsα est très élevée spontanément, sans stimulation, dans les souris mutées. Cette activation spontanée de Gsα entraine une élévation de l'AMPc dans le cytoplasme et de l'activité cardiaque augmentée observée chez les souris mutantes. [...]

[...] Les récepteurs Béta-adrénergiques : fonction et effets C'est l'adrénaline qui agit sur tous les récepteurs adrénergiques. On connaît de nombreuses substances qui ont une action stimulante ou bloquante, agoniste ou antagoniste de l'adrénaline sur les récepteurs β2- adrénergiques. Ce système adrénergique agit sur énormément d'organes. Alors qu'il possède un effet sur les bronches, les vaisseaux et le métabolisme glucidique, ce qui nous importe pour l'article est de retenir essentiellement l'action qu'il possède sur le cœur : augmentation du rythme, de la conduction auriculo-ventriculaire, de l'excitabilité et de la contraction. [...]

[...] Les états possèdent des affinités différentes pour un ligand donné. Seulement le changement conformationnel modifie l'affinité d'un protomère pour un ligand. La transition conformationnelle de ou conserve la symétrie de l'oligomère. Dans le schéma ci –dessus, l'état inactif ou de repos de R est représenté par R et l'état actif ou tendu de R est représenté par : β représente la capacité du ligand à modifier l'état d'équilibre de R à : il y a 3 types de ligands : J est un ligand qui se fixe préférentiellement sur R K est un ligand qui se fixe soit sur la forme active soit sur la forme inactive. [...]

[...] Quel modèle conformationnel et enzymatique permet d'expliquer cette variation de l'affinité du récepteur β2-adrénergique ? La suite des expériences a pour but de trouver un modèle qui explique les résultats obtenus. - Le premier modèle émet l'hypothèse que l'augmentation de la concentration des récepteurs Béta 2 adrénergique entrainerait une augmentation de l'affinité de ces derniers avec cette molécule via un changement allostérique et de conformation, entraînant une cascade de liaison avec le ligand. - La deuxième explication propose l'hypothèse que le récepteur existe sous deux conformations allostériques R et respectivement inactive et inactif. [...]

[...] Ce qui amène à conclure que l'alprenolol est un agoniste neutre du récepteur, car sa liaison n'est pas affectée par la densité de ce dernier. En comparaison la valeur d'IC50 de l'isoproterenol augmente avec l'augmentation de la densité des récepteurs à la membrane. De plus, on observe que le Gpp(NH)p a un effet inhibiteur sur les liaisons. Cela nous confirme que l'isoproterenol est un agoniste. On cherche par la suite à expliquer le phénomène [l'affinité du ligand, du point de vue efficacité, en présence de Gpp(NH)p est affectée par la densité des récepteurs]. [...]