Synthèse et réactivité de 7-nitroindole-2-carbohydrazide

Résumé du document

Les systèmes hétérocycliques à base de l'indole représentent de façon indéniable un groupe de molécules ayant acquis une grande importance pour leurs actions pharmacologiques variées. Depuis quelques années les recherches se sont intensifiées et orientées vers la préparation des composés indoliques et l'étude de leur activité biologique. Les dérivés de l'indole surviennent largement dans beaucoup de produits naturels. On peut obtenir l'indole lui-même à faible quantité par l'extraction de matière naturelle :
· Dans diverses plantes, virola, Jasmines, Tricholoma, certaines plantes citrus et les floraisons orange.
· Dans le corps animal, n' importe où il y a formation de pus, dans le foie et dans le cerveau.
· Dans le goudron de charbon dont la fraction de distillat est obtenue entre 240 et 260 °C.
· Dans de nombreux composés organiques comme le tryptophane (un acide aminé), on peut le trouver aussi dans certains pigments et alcaloïdes.

Les alcaloïdes contenant un noyau indolique sont un groupe de composés qui est extensif et très divers. On a estimé que plus d'un quart d'alcaloïdes sont dérivés de l'indole. Il y a plusieurs milliers d'alcaloïdes indoliques connus et beaucoup de ceux-ci ont une activité physiologique importante :
· L'Ergotamine 1 est un vasoconstricteur puissant et employé pour traiter la migraine
· La Réserpine 2 est employée pour traiter l'hypertension, la nervosité et différents désordres mentaux.

Même si la plupart des dérivés indoliques apparaissent très complexes, il existe aussi dans la nature des composés indoliques de structures simples.
· Le Psilocin 3 est un des constituants actifs des champignons mexicains qui a été employé dès 1500 avant J.C. par les Aztèques et les Mayas comme un hallucinogène.
· Le Bufotenin 4 est un autre hallucinogène qui survient dans les toadstool.
· Le Serotonin 5, largement distribué dans la nature, il agit comme un constricteur d'artères dans le cerveau et il est impliqué dans le traitement de la migraine.
La mélatonine 6 est l'hormone principale de la glande pinéale chez les vertébrés. Des études récentes sur la pharmacologie de 6 et sur la distribution de ses sites principaux suggèrent que ce neurohormone a une variété d'effets biologiques.

Même dans la littérature des milliers de dérivés d'indole existent, la figure 4 représente quelques dérivés les plus récents.
· Le SB 242784 7 a été développé pour le traitement de l'ostéoporose
· La Ramosetron antiémétique 8 et le Dolasetron 9 ont le potentiel pour traiter l'écoeurement et le vomissement causés par la chimiothérapie.
· Le Sertindole 10 est un neuroleptique pour la schizophrénie chronique et aigüe.
· Le Fluvastatin 11 est un inhibiteur du coenzyme indispensable à la synthèse du cholésterol (HMG-CoA : 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A).).
· Le Zafirlukast 12 est un nouveau médicament antiasthmatique.

Dans notre étude nous nous sommes intéressés au carbohydrazide en position 2 du noyau indolique, ce qui nous permettra dans un travail ultérieur d'étudier la formation de nouveaux macrocycles bisindoliques à partir de nos dérivés hétérocycliques.

Extraits

[...] Chem A. EL AKKAOUI; Synthèse des nouveaux dérivées indolique et bisindolique, mémoire de DESA,2005 B. NARAYANA, B. V. ASHALATHA,K. K. VIJAYA RAJ,J. FERNANDES AND B. K. SAROJINI; Bioorganic & Medicinal Chemistry ABDEL-RAHMAN .A.H. FARGHALY; J.Chin.Chem.Soc., vol.51, No S. SONDHI, S. JAIN, R. RANI, A. [...]

[...] Il a oxydé l'indigo 13 pour obtenir l'isatine 14 qui subit une réduction par des poussières de zinc et donne l'oxindole 15. Une seconde réduction par l'oxyde de zinc conduit à l'indole correspondant. O H N O Oxydation N H 14 Zn O N H 13 O ZnO N H 16 N H 15 O Schéma I.1. Première synthèse de l'indole I ) Méthode de Fischer La réaction d'indolisation de Fisher est une réaction remarquable qui a été découverte par Hermann Emil Fischer (1852-1919; prix Nobel en 1902). [...]

[...] PRICE, H. H. JUNE, J. R. BUCKLEY, M. K. WILLIAMSON; Circ Res., 91,547- J.J.LI, G.W.GRIBBLE; Palladium in Heterocyclic Chemistry, Elsevier Science G. P. MOSS; Pure Appl. Chem., Vol No pp. 531- E. FISCHER, F. JOURDAN; Ber E. FISCHER, O.HESS; Ber S. [...]

[...] La réaction est contrôlée par la CCM. Après refroidissement, on ajoute 100ml d'H2O, ainsi le solide obtenu est filtré et lavée avec de l'eau. Le produit jaune est recristallisé par l'acétate d'éthyle. 7-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle f Rendement = Point de fusion = 92°C R MN 1H (DMSO-d6): 1,34(t, CH3) ; 4,36(q, CH2) ;7,32-8,23(m,4H,H-Ar); 11,27(s, NH) RMN 13C (DMSO-d6): 14, 61(CH3); 61, 59(CH2); - 133,88(C-Ar); 138, 160, 71(C=O) Spectre de masse un pic de 40% à 234,97 III.SYNTHESE DE 7-NITROINDOLE-2-CARBOHYDRAZIDE O N H NO2 f O H2N-NH2 ,H2O EtOH, reflux OEt NO2 h N H NH NH2 Un mélange de 0,01 mol de 7-nitroindole-2-carboxylate d'éthyle dans 25ml d'éthanol absolu et 1ml d'hydrazine monohydrate, porté à reflux pendant 2h. [...]

[...] CLEMENT, J. C. THALABARD, D. CLAUDE; Proceedings, Vol 31- M. MASSON-PEVET; Journal de la Société de Biologie 77- G. SPADONI, C. BALSAMINI, A. BEDINI, DIAMANTINI, B. D. GIACOMO, A. TONTINI, G.TARZIA; J. Med Chem 3624- J. TOIS; Modifications of Carboxyindoles on Solid Phase P. A. [...]