La famille des nucléosides monophosphate kinases : importance métabolique, structures et intérêts thérapeutiques

Résumé du document

Les nucléosides monophosphate kinases (NMPK) sont des enzymes clefs qui catalysent le transfert réversible du groupement phosphate terminal (d) d'un nucléoside triphosphate (NTP) à un nucléoside monophosphate (NMP). Elles contribuent ainsi au
maintien, avec les NDPK, des concentrations de NTP nécessaires à la synthèse des acides nucléiques et des phospholipides, et au recyclage des seconds messagers. Les NMPK sont nécessaires à l'activation pharmacologique des analogues de nucléosides (promédicaments) utilisés comme agents thérapeutiques dans le traitement du cancer et de maladies virales. Du point de vue structural, les différentes analyses cristallographiques des NMPK libres ou liées aux substrats ou à des analogues des substrats, montrent qu'elles présentent toutes trois
domaines caractérisés par leurs propriétés structurales et fonctionnelles.
L'existence de NMP kinases spécifiques des bactéries et essentielles à leur croissance offre des cibles possibles pour le développement de nouvelles drogues antibactériennes.

Extraits

[...] Cependant, les nucléotides sont également indispensables pour plusieurs autres fonctions cellulaires importantes. Ces fonctions se résument selon King (2005) : Servir de réserve d'énergie (accepter, stocker et transférer l'énergie chimique pour une utilisation future) dans des réactions de transfert de phosphate effectuées principalement par l'ATP Entrer dans la constitution de plusieurs coenzymes importants comme : le NAD , le NADP et le coenzyme A. Servir de médiateurs dans nombreux processus cellulaires importants, tel le cas des seconds messagers qui interviennent dans des événements de transduction du signal, dont le plus important est l'AMPc. [...]

[...] Par recyclage des nucléosides provenant de la nourriture ou de la dégradation cellulaire de l'ADN (Pruvost ; Sandrini et Piskur, 2005). N9 N1 Figure 2 : structure de la purine et de la pyrimidine O ARN ADN Figure 3 : structure de l'adénine de la guanine de la cytosine de l'uracile et de la thymine Carbone 5' Carbone 1' H au lieu de OH sur le C2' Figure 4 : structure du ribose et du désoxyribose. δ Liaison β-Glycosidique β α Figure 5 : structure des nucléosides et des nucléotides. [...]

[...] and Bârzu O. (1998). Mutational Analysis of UMP Kinase from E. coli. J. Bacteriol. Vol no 473- Bucurenci N., Sakamoto H., Briozzo P., Palibroda N., Serina L., Sarfati R. S., Lebesse G., Briand G., Danchin A., Bârzu O. and Gilles A.-M. (2005). [...]

[...] Biol 1099- Blaszczyk J., Li Y., Yan H. and Ji X. (2001). Crystal structure of unligated guanylate kinase from yeast reveals GMP-inducedconformational changes. J. Mol. Biol. ; 307(1) : 247- Blaszczyk J., Li Y., Yan H. and Ji X. (2003). [...]

[...] Des analogues de la cytidine et de la désoxycytidine : 1-β-D-arabinofuranosylcytosine, 5-azacytidine et 2',2'-difluorodésoxycytidine (Gemcitabine), sont utilisés dans le traitement de la leucémie ou des tumeurs massives (chimiothérapie) ; d'autres tels la β-D-2',3'didésoxycytidine et le ( Lamivudine) montrent une activité anti-VIH et antihépatite B. Le est le premier analogue de nucléosides sous forme L qui montre une activité thérapeutique et qui définit une nouvelle catégorie d'analogues de nucléosides. Ces analogues nécessitent une phosphorylation par les kinases humaines pour pouvoir exercer leurs activités pharmacologiques. La première phosphorylation est assurée par une désoxycytidine kinase et une uridylate kinase, la deuxième par l'UMP/CMPK et la troisième par la NDPK ou par d'autres kinases (Liou et al., 2002). [...]