Etude du cholestérol et de l’ézétimibe : une nouvelle classe d’antihypocholestérolémiant

Résumé du document

Le cholestérol est aujourd'hui connu pour être la cause de nombreux accidents cardio-vasculaires, et pour cela, les traitements d'hypocholestérolémiants sont très étudiés par bon nombre de laboratoires de recherches.
L'équilibre fragile qui existe alors dans l'organisme d'un individu sain peut donc très
facilement être bouleversé à cause d'un léger dysfonctionnement à un endroit de la longue
chaîne métabolique du cholestérol.
Notre démarche consistera ici à nous intéresser aux traitements possibles de
l'hypercholestérolémie, et notamment nous nous regarderons de plus près une nouvelle
molécule découverte il y a peu, qui ouvre de nouvelles perspective de recherche dans ces
traitements pharmaceutiques, l'ézitimibe.
Pour bien comprendre l'histoire des hypolipidémiants, nous regarderons dans
un premier temps une description du cycle biologique du cholestérol, afin de comprendre
ensuite comment fonctionnent les médicaments classiques utilisées dans le traitement de
l'hypercholestérolémie, et finalement nous terminerons notre étude sur l'ézitimibe, et cette
nouvelle classe d'hypolipidémiants qui a été découverte.

Extraits

[...] Xavier Vila : OMe N O 3-allyl-4-(p-metoxyphényl)-1-phénylazetidin-2-one C19H19NO2 M = 293,14 g/mol Fig Celui-ci a été obtenu par la séquence de réactions suivante : MeO OMe NH 2 CHO N COCl DCM OMe Bu3N, t C heptane/toluene o N O Fig Sur ce produit on a tenté de faire une addition radicalaire en utilisant le xanthate suivant : O S OMe S F C10H9O2FS2 M = 243 g/mol Fig obtenu par la réaction du p F-Ph-CHO-CH2-Cl sur - 38 - Le mécanisme espéré de notre réaction est le suivant : dans la première étape on mélange les deux produits avec un initiateur radicalaire (DLP = peroxyde de dilauroyle), pour obtenir un nouveau xanthate : O In = C9H19 80oC CO2 O 1/2 C H O O C11H23 O F MeO S R S MeO S R S R In In OMe OMe R + N R N O O S R EtO S R OMe + OMe R S O N R S O N R S OEt S OEt Fig - 39 - ii) dans la deuxième étape on enlève la fonction xanthate par une réduction radicalaire, avec de nouveau de DLP : S Z R C11H23 Z S S OEt S R S OEt Z R S C11H23 OEt OH C10H21 H OH O O C11H23 C11H23 Z R O O -CO2 C11H23 O O OH O + C11H23 O O OMe O F O N Fig - 40 - Mode opératoire et résultats Addition radicalaire des deux composants réactifs présentés Réaction : OMe O S OEt + O + DLP N 57oC, DCE S F O OMe N F S S O Fig OEt Mode opératoire : A un équivalent d'oléfine = 528 mg, n = 1,8 mmol) dans 2 ml de 1,2dichloroéthane (environ 1M) on ajoute deux équivalents de xanthate = 930 mg, n = 3,6 mmol). Conditions : atmosphère de N2 On ajoute de DLP = 36 mg, n =0,09 mmol) et on chauffe a reflux. Au bout d'1h 1h30 on vérifie l'avancement de la réaction à l'aide d'une CCM (silice, solvant : EDP-AcOEt révélateur : anisaldéhyde) et on ajoute une nouvelle quantité de de DLP en répétant l'opération jusqu'à ce que la réaction soit terminée. On a utilisé en tout 0,25 équivalent de DLP (soit 5 portions rajoutées, m = 180 mg). [...]

[...] Il faut faire la différence entre l'activité pharmacologique démontrée dans les laboratoires, l'efficacité mesurée dans des études expérimentales chez l'être humain (avec des patients à risque dont le taux de cholestérol est élevé) et l'efficacité réelle constatée dans les conditions de prescription et de traitement quotidien de patients aux taux divers de cholestérol. Si la méthodologie ne pose guère de problèmes pour les deux premiers types d'études, la dernière est plus difficile, plus longue et, à notre connaissance, non réalisée dans le domaine de ces médicaments. A partir de quel niveau de cholestérol ont-ils une efficacité à long terme ? Il n'est alors pas facile de savoir quelle dose prescrire. [...]

[...] Plusieurs gènes par exemple avaient été découverts qui étaient responsables d'une transmission héréditaire de l'hypercholestérolémie familiale. Très récemment encore, un dernier gène, le PCSK-9, est mis en cause dans cette maladie. Une enzyme encore inconnue serait codée par ce gène, et jouerait un rôle très important dans le métabolisme du cholestérol. Cette découverte permettrait d'ouvrir de nouvelles voies vers de d'autres traitements, comme ce fut la découverte de deux gènes, les LDLR et APO-B, qui ont permis de mieux comprendre les problèmes mis en jeu et qui ont ainsi abouti au développement des statines. [...]

[...] La première mesure à prendre lors de l'apparition des premiers troubles ou symptômes d'hypercholestérolémie est donc de faire attention à ce que l'on mange. Les régimes drastiques effectués peuvent ensuite être complétés par des traitements médicamenteux suivant l'ampleur des risques liés à l'hypercholestérolémie. Chaque cellule est capable de produire du cholestérol. La somme du cholestérol produit dans les différents organes (principalement dans le foie) et du cholestérol alimentaire absorbé contribue à la présence de 140 g de cholestérol dans l'organisme chez un homme adulte, dont environ 10g dans le sang (pour 5L, soit environ 200mg/100mL de sang). [...]

[...] Dans le cas qui nous intéresse, la question ne se pose pas puisque la lutte contre l'hypercholestérolémie représente actuellement le plus gros marché mondial pour une classe de médicaments. L'Ezétrol est donc une molécule qui a toutes les chances d'être rentable, d'autant plus que ce médicament permet d'explorer une nouvelle voie de traitement de cette maladie. La seconde donnée économique à étudier est l'industrialisation de la synthèse de la molécule. Il est en effet capital que la réaction puisse être réalisée facilement et à grande échelle. Pour cette raison, la synthèse se doit de ne pas être trop compliquée. [...]