La prénylation des protéines

Thèmes abordés

Biologie, protéines, molécules, prénylation, farnésylation, lamines, isoprénylation, enzymes, protéine Ras, farnésyltransférase, inhibiteurs, maladies parasitaires

Résumé du document

Les protéines prénylées sont des points clés des voies et contrôlent la prolifération,
la survie cellulaire, et le cycle cellulaire. L'isoprénylation concerne 0,5% à 1% des protéines cellulaires qui appartiennent pour la plupart à la famille des GTPases monomériques.

Extraits

[...] Les enzymes catalysent la formation de la liaison thioéther entre le groupe prényl et un ou deux cystéines Cter du substrat de la protéine Substrats de la Farnésylfarnésyl transférase Protéines impliquées dans la prolifération cellulaire : H-Ras, K-Ras, Ras, RhoB Protéines Ras : famille de protéines fixant le GTP (GTPases monomériques) qui participent à la transmission jusqu'au noyau des signaux issus des récepteurs de la surface cellulaire Les prényltransférases La Rab géranylgéranyl transférase (GGT-II) 1 Substrats La famille des protéines Rab La majorité des protéines Rab contiennent 2 résidus de Cys (CC ou CXC à l'extrémité Cter) et subissent 2 réactions de géranylgéranylation Reaction catalyzed by prenyltransferases Réaction catalysée par RabGGTase en concert avec REP (Rab escort protein) L'enzyme catalyse la formation d'une liaison thioéther entre le groupe prenyl et 2 cys Cter du substrat de la protéine Substrats de la Rab GéranylGéranyl transférase (GGT-II) Protéines Ras qui régulent le traffic vésiculaire intracellulaire Protéine de la famille de GTPases monomériques Localisées sur la face cytosolique des membranes intracellulaires 7 Structures des prényltransférases CAAX Les 2 enzymes sont des métalloenzymes à zinc 8 Rôle de la farnésylation des protéines Ras La protéine Ras se trouve dans le cytoplasme sous forme de Ras-GDP inactive La farnésylation de Ras-GDP est un préalable à son activation et permet sa fixation à la partie interne de la membrane plasmique par la partie farnésylée. Ras est un composant essentiel des voies de transduction du signal qui régulent la croissance, la prolifération, la différenciation et l'apoptose. Ras fonctionne comme un interrupteur moléculaire en oscillant entre sa forme activée liée au GTP et sa forme inactive liée au GDP. [...]

[...] La conversion de la forme liée au GTP vers la forme liée au GDP est médiée par l'activité intrinsèque de la GTPase de Ras, une réaction accélérée par la liaison du GAP Ras Sous l'influence d'une stimulation de récepteurs membranaires, Ras-GDP est transformé en Ras-GTP qui à son tour active d'autres protéines (Raf et MAP) conduisant à une activation de la transcription génique et à une prolifération cellulaire. Ras joue le rôle d'un interrupteur capable de déclencher une prolifération cellulaire Ras et cancer Les mutations de Ras observées dans des cancers humains empêchent sa désactivation. Présence dans de nombreux cancers des complexes Ras-GTP actifs résistants à l'hydrolyse par les GTPases (mutations dans la protéines Ras) stimulation permanente de la transcription 11 Farnésyltransférase : une cible moléculaire L'inhibition de la farnésylation conduit à une protéines Ras inactive localisée dans le cytosol à un effet anti-tumoral. [...]

[...] Développement d'inhibiteurs de la farnésyltransférase entrant en compétition avec : Le farnésyl pyrophosphate La partie protéique où se fixe le farnésyl (CAAX) Les 2 à la fois Et bloquant la transduction des signaux des récepteurs à leurs cibles nucléaires. ~100 gènes codant pour un motif CAAX 12 Inhibiteurs de la farnésyltransférase Effet anti-prolifératif (cytostatique) Inhibiteurs de la croissance tumorale Induction de l'apoptose Activité anti-angiogénique Induction de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) lésions de l'ADN La farnésyltransférase n'est pas la seule cible biochimique des inhibiteurs. [...]

[...] La prélamine A mutée farnésylée (progérine) s'accumule dans les cellules et la lamine A mature n'est pas formée. [...]

[...] La prénylation 1 Prénylation des protéines Les protéines prénylées sont des points clés des voies et contrôlent : La prolifération La survie cellulaire Le cycle cellulaire L'isoprénylation concerne à des protéines cellulaires qui appartiennent pour la plupart à la famille des GTPases monomériques. Isoprénylation : addition d'un groupement farnésyl ou géranylgéranyl, via une liaison thioéther, sur un résidus Cys Cter. Lipide isoprénique : farnésyl pyrophosphate et géranylgéranylphosphate La séquence consensus d'isoprénylation est CAAX C étant la cys modifiée AA : résidus d'acides aminés aliphatiques X : a une fonction qui peut varier selon la nature de l'enzyme 2 Reaction catalyzed by prenyltransferases Réaction catalysée par les 2 prényltransférases CAAX FTase and GGTase-I. [...]