Les maladies génétiques complexes

Thèmes abordés

Maladies génétiques complexes, approche épidémio-génétique, prédisposition génétique, fente labiale, maladies bipolaires

Résumé du document

Définition d'une maladie complexe (maladie multifactorielle) :
- Définie par opposition à maladie monogénique.
- Mode de transmission non mendélien ou mitochondrial
- Origine polygénique :
. Monogénique : 1 gène -> 1 maladie
. Polygénique : effets additifs de plusieurs gènes
. Interactions gène-gène : ces interactions ont été mises en évidence pour certaines maladies multifactorielles, telles que l'asthme.
. Prédisposition génétique ou susceptibilité

Extraits

[...] Prédisposition génétique ou susceptibilité Part environnementale (au sens large) : Ce que le patient vit, a vécu, et subit Alimentation, habitudes de vie, exposition Héritabilité + Variance environnementale = Variance totale Complexité de la maladie complexe : Pour une même pathologie (entité clinique) la part de responsabilité de l'héritabilité et de l'environnement sont variables. Exemple de l'obésité : formes monogéniques, exclusivement environnementales, polygéniques. Quand suspecter une maladie génétique complexe : Agrégation familiale sans mode de transmission évident (car plusieurs variants génétiques transmis). [...]

[...] Pas d'identification de nouveaux mécanismes ou cibles thérapeutiques À priori Approche GWAs : Basé sur la comparaison de fréquences de SNP répartis sur le génome entre les 2 populations (patients-témoins) Recrutement des cohortes : homogénéité (ethnie, sexe, âge, géographie), taille importante Calcul de l'Odds Ratio OR = témoins AA x cas AB / témoins AB x cas AA OR > 1 = effet prédisposant OR [...]

[...] Parfois situation pathologique évidente a priori (cancer/pas cancer) mais pas toujours. Quelques exemples de maladies complexes : fente labiale, luxation congénitale de hanche, cancers (prostate, colon maladies inflammatoires chroniques, maladies bipolaires, schizophrénie, pathologies reposant sur critère biochimique (dyslipidémies, diabètes), etc . Une majorité des pathologies (peut être même les pathologies infectieuses) II) Approche épidémio-génétique Problématique : le variant testé est-il plus fréquent chez les malades que chez les témoins ? Les études d'association (cas-témoins) : Les études cas/témoins semblent les plus appropriées pour l'étude des maladies complexes : influence de variants dans plusieurs gènes et possible influence des facteurs environnementaux Le but est de déterminer l'association de la maladie complexe avec un marqueur bi-allélique donné / SNP : Observation d'une différence significative de fréquence de l'allèle entre la population malade et la population témoin. [...]

[...] Le Whole Exome Sequencing ou Whole Genome sequencing : Les GWAs n'ont permis d'expliquer qu'une partie de la variance du phénotype (héritabilité) de l'héritabilité est expliquée par les GWAs Comment mettre en évidence les restant ? WES ou WGS variants rares Ne pas oublier d'inclure les données environnementales ! [...]

[...] Constitution des cohortes : Choix des populations : Etude préférentielle de groupes ethniques ou géographiques très ciblés (études cas-témoins) Appariement strict des cohortes cas et témoins Définition précise de la maladie : ne pas hésiter à multiplier les critères pour caractériser un phénotype précis Exemples : Diabète : âge de survenue, rapidité de la progression vers l'insulino dépendance, présence d 'auto-anticorps pancréatique, antécédents, complications, critères anatomo-pathologiques (dans le cas des cancers), données environnementales et/ou alimentaires Cancers colorectaux : Inclusion en région Pays de la Loire (2002-2006) cas et 1121 témoins, appariement par sexe et âge, recueil des habitudes de vie Risque de cancers colorectaux et facteurs environnementaux : Obésité, apport calorique et sédentarité : déséquilibre énergétique ; Hommes Alcool (sur-risque de CCR) : promotion cancer, croissance adénome, modification métabolisme intestinal et hépatique Tabac : genèse de l'adénome (induction) Viande rouge (équilibre avec volaille-poisson) : amines aromatiques Graisses saturées Risque CCR diminué : Fruits et légumes (effet variable) : dilution substances cancérogènes, production d'acide butyrique Vitamine D : différenciation cellulaire Limites des études GWAs : Limites statistiques : plus on teste de SNP, plus on a un risque d'observer une association liée au hasard. Le risque de n'est pas acceptable. A partir de 100 SNPs probabilité d'association fortuite pour l'un des SNPs proche de 1 ! Correction statistique : principe de la correction de Bonferoni Seuil de significativité abaissé en fonction du nombre de SNPs testés 0,05 pour SNPs Seul les SNPs de très forte association Pas d'identification de mutations rares à fort effet. [...]