Les Toll like récepteurs - publié le 09/05/2008

Résumé du document

La particularité de ces récepteurs est d'être présents à la surface des cellules (parfois dans les membranes internes) et de reconnaître des surfaces microbiennes. Ils engendrent des réponses (non spécifiques) lorsqu'ils en détectent.

Pourquoi ce nom ?

Les Toll like récepteurs sont nommés ainsi car ils présentent des similitudes avec le récepteur Toll de la drosophile. chez les Mammifères , on en connaît actuellement entre 10 et 15 différents, mais la famille s'agrandit. Les spécialistes estiment qu'il existe une possibilité de codage pour environ 40 TLR chez l'homme.
Ces récepteurs jouissent d'une bifonctionnalité qui se révèle en fonction du stade d'évolution. Sa fonction est différente chez l'embryon et chez l'adulte. En effet, au cours de l'embryogénèse de la drosophile, Toll est responsable de la polarisation dorso-ventrale.
Il s'agit d'une protéine transmembranaire dont le domaine cytoplasmique comporte de forte homologies avec le récepteur de l'IL1. Le ligand qui s'y fixe est le spaezle . Sa fixation entraîne l'activation d'une kinase : la kinase tube, qui active la kinase pelle. Cette kinase, activée, phosphoryle la protéine cactus (chaperonne d'un facteur de transcription : Dorsal).

Extraits

[...] Les gènes cibles sont toutefois différents. Le facteur de transcription dorsal est alors capable d'induire la production de petits peptides à activité antifongique et antimicrobienne. Chez les mammifères, les premières observations ont été faites chez des lignées de souris largement plus sensibles aux bactéries Gram que les autres souris : la lignée C3H/He5. On s'est rendu compte qu'il y avait un défaut de reconnaissance de LPS par les cellules phagocytaires. Le gène déficient a alors été isolé et comparé à son équivalent normal : il ressemble fortement au récepteur Toll. [...]

[...] L'interaction entre MyD88 et les molécules de type IRAK se fait par ces deux death domaines. Les molécules IRAK sont activées par phosphorylation (on ne connaît pas la molécule qui en est responsable). On en connaît actuellement quatre sous- familles : - IRAK 1 - IRAK 2 - IRAK 4 - IRAK M La première à se raccrocher à MyD88 est IRAK 4. Son activation entraîne la phosphorylation d'IRAK 1. IRAK 4 et IRAK 1 sont des thréonine sérine kinase. [...]

[...] Dans cette voie, on a caractérisé des molécules adaptatives TRIF qui font le lien entre le TLR et ce facteur IRF3. Un des intermédiaires entre TRIF et IRF3 pourrait être un complexe non conventionnel IKεKί. NFkB est alors activé, mais de manière moins efficace. En fonction du TLR qui est activé, on n'aura pas la même voie de transduction à l'intérieur de la cellule. L'activation de NFkB entraîne l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la réponse immune. Les plus importants sont les gènes des cytokines, des défensines et des adhésines. [...]

[...] La transduction du signal est fortement régulée. Les TLR sont exprimés par toutes les cellules phagocytaires. Les LB peuvent parfois en exprimer, on n'en connaît pas sur les LT. Activation du TLR4 par le LPS Le premier TLR caractérisé fut le TLR4. Il est responsable de la sensibilité des souris de la lignée C3H/He5 aux bactéries Gram - . En fait, dans la transduction, ce n'est pas le TLR4 qui rentre directement en contact avec le LPS. Celui-ci est pris en charge dans le sérum par la LBP, qui le transporte au voisinage de la membrane des phagocytes et met en contact le LPS avec la molécule CD14. [...]

[...] Les pathogènes dirigent en quelque sorte eux-mêmes la réponse immunitaire à mettre en place. Le premier élément qui assure une bonne transduction est la dimérisation (homodimérisation ou hétérodimérisation) du récepteur. Ceci entraîne une modification de la conformation du récepteur (plus précisément de son domaine intra-cytoplasmique TIR). TIR comporte 3 régions homologues qui vont interagir (après changement de conformation) avec une molécule adaptative qui est MyD88. Jusqu'à présent, on pensait que celle-ci était totalement indispensable pour la transduction du signal à partir de tous les TLR. [...]