Le rôle de l'autophagie dans la neurodégénérescence

Résumé du document

Les maladies dévastatrices comme Alzheimer, Parkinson ou Huntington sont typiquement associées à l'âge. Elles résultent de la mort des neurones, mais les causes exactes de cette mort ne sont pas encore élucidées. Cependant les symptômes sont souvent accompagnés par l'apparition de larges agrégats de protéines particulières telles que la β-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, l' α-synucléine pour Parkinson ou la huntingtine pour Huntington. Ces protéines présentent des altérations conformationnelles qui ont pour conséquence leur accumulation cytoplasmique qui finit par être toxique pour la cellule. Il a été longtemps considéré que les acteurs principaux dans ces maladies soient ces agrégats. Cependant il semblerait que l'autophagie, mécanisme entre autres de protection contre la neurodégénérescence, joue un rôle central au niveau de ces pathologies.

Extraits

[...] Bien que les raisons précises de l'échec des systèmes protéolytiques soient inconnues, les facteurs comme l'augmentation du stress oxydatif et l'âge semblent accélérer ce processus L'effet de l'âge sur l'autophagie et lien avec les maladies neurodégénératives Bien que les protéines altérées sont présentes depuis la naissance, pour la plupart des patients atteints de pathologies avec désordre neurodégénératif, les agrégations protéiques et leur neurotoxicité n'apparaissent que seulement tardivement dans la vie. La détérioration progressive avec l'âge des systèmes de contrôle qualité intracellulaire pourrait expliquer en partie ce phénomène. Une baisse de l'activité des systèmes ubiquitine-protéasome et autophagique est un phénomène commun chez les organismes âgés 7]. Dans le cas de l'autophagie, l'activité macro autophagique et autophagique médiée par les chaperonnes diminue avec l'âge. Une première dérégulation des mécanismes de signalisation insulinique qui contrôle la macroautophagie, atténue l'activation de cette voie lors de stress. [...]

[...] Si les taux de ces régulateurs diminuent, l'autophagie est activée [ 8]. L'autophagie est donc induite par des privations nutritionnelles et par des stimulis hormonaux variés. En effet, dans l'ensemble l'autophagie peut être considérée comme un processus favorable à la santé des cellules. Elle les protège contre la sénescence métabolique en éliminant les mitochondries et peroxysomes détériorées, qui produisent des quantités excessives de dérivés nocifs de l'oxygène, ainsi que les protéines endommagées par ces dérivés. Les acides aminés libérés lors de la dégradation ne sont pas perdus. [...]

[...] Trends Neurosci., 29: 528-535. Meijer, A.J. and Codogno, P. (2004) Regulation and role of autophagy in mammalian cells. Int. J. Biochem., 36: 2445-2462. [...]

[...] Le rôle de l'autophagie dans la neurodégénérescence Année 2007 Les maladies dévastatrices comme Alzheimer, Parkinson ou Huntington sont typiquement associées à l'âge. Elles résultent de la mort des neurones, mais les causes exactes de cette mort ne sont pas encore élucidées. Cependant les symptômes sont souvent accompagnés par l'apparition de larges agrégats de protéines particulières telles que la β- amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, l' α-synucléine pour Parkinson ou la huntingtine pour Huntington. Ces protéines présentent des altérations conformationnelles qui ont pour conséquence leur accumulation cytoplasmique qui finit par être toxique pour la cellule. [...]

[...] L'origine des membranes limitantes reste assez obscure. L'hypothèse la plus vraisemblable est qu'elles dérivent du réticulum endoplasmique. Le processus commence par la formation de structures membranaires préautophagosomales (PAS) qui vont se refermer pour donner l'autophagosome, séquestrant ainsi une partie du cytoplasme. La membrane externe des autophagosomes fusionne avec celle des lysosomes pour former les autophagolysosomes, dont le contenu est dégradé par les hydrolases acides des lysosomes [ 8]. Figure 2 : Mécanisme de formation de l'autophagolysosome et régulation de la macroautophagie Induction et rôles de l'autophagie Le processus de séquestration, orchestré par la famille des gènes atg, est régulé par la voie de signalisation de la kinase mTOR (mammalian target of rapamycin). [...]