Les molécules antisens et les ARN (nouvelle technique) interférents

Thèmes abordés

biologie moléculaire, ARN, ARN interférent, molécule antisens, oligonucleotide, siRNA

Résumé du document

Les dix dernières années du XXe siècle ont été marquées par de profonds bouleversements dans la compréhension du vivant et des possibilités qu'il offre. Alors que le XIXe siècle a vu la naissance de concepts fondateurs de la biologie, la deuxième moitié du XXe siècle s'est caractérisée par l'essor de la biologie moléculaire. Récemment, des chercheurs ont découvert fortuitement une nouvelle technique permettant l'inhibition spécifique de l'expression d'un gène : l'interférence ARN. Cette technique rejoint le même principe des molécules antisens (découverte plus ancienne) ; toutes deux permettent l'inhibition de l'expression d'un gène et par conséquent d'une protéine.

Depuis sa découverte, un grand nombre de chercheurs s'intéresse au phénomène d'interférence ARN afin de mieux comprendre son mécanisme et de pouvoir l'appliquer à différents domaines de la biologie (compréhension du génome, stratégies thérapeutiques, domaine végétal, etc...). Grâce au développement des ARN interférents et des oligonucléotides antisens (OligoA), une nouvelle stratégie thérapeutique est née, qui est d'hors et déjà en cours d'évaluation dans des essais cliniques.

Extraits

[...] Then, it becomes possible to selectively inhibit the expression of a gene, preventing the synthesis of a protein. Considering the natural character of that mechanism, it is very efficient for inhibiting genes expression, more efficient than the tools previously developed, like antisense strategy. RNA interference represents an excellent method for the study of a genes function, validating potential therapeutic targets and even developing new therapeutics, in particular in Oncology or Virology domain. The interest that the RNA interference mechanism aroused and the scientist research's efforts already led to develop therapeutics that are evaluated on Human beings in clinical trials. [...]

[...] Roche évoque un manque de confiance de la pharma envers les ARN interférents. Redoutant un effet de panique chez les investisseurs, Tekmira (société impliquée dans le développement d'agents thérapeutiques basés sur l'interférence ARN) les a tout de suite rassurés sur son partenariat avec Alnylam, ce qui n'a pas empêché la baisse de l'action (d'environ 13%). Possédant un partenariat avec Roche, plus qu'incertain aujourd'hui, Alnylam serait tout de même touché par la décision du groupe français. On rappel qu'Alnylam avait déjà dû se séparer d'une grande partie de son personnel en septembre lorsque Novartis avait interrompu ses contrats avec la société (NATURE. [...]

[...] Retroviruses, Immunological and Pharmacological Approaches to the Control of Retroviral Infection. Cold Spring Harbor Laboratory Press Elbashir S.M., Lendeckel W., Tuschl T. RNA interference is mediated by 21- and 22-nucleotide RNAs. Genes Dev 188-200. Filleur S., Courtin, Ait-si-ali S., Guglielmi J., Merle C., Harelbellan A.,Clezardin P.,Cabon F. SiRNA-mediated Inhibition of Vascular Endothelial Growth Factor Severely Limits Tumor Resistance to Antiangiogenic Thrombospondine-1 and Slows Tumor Vascularization and Growth. Cancer Research 3919-3922. Heidi LEDFORD. Drug giants turn their backs on RNA interference. [...]

[...] Ce mécanisme met en jeu de petits ARN double brin, dénommés siRNA, qui en s'associant à un complexe enzymatique vont dégrader l'ARN messager de séquence complémentaire. Il devient dès lors possible d'inhiber sélectivement l'expression d'un gène, empêchant ainsi la synthèse d'une protéine. Compte tenu du caractère naturel de ce mécanisme, il s'avère très efficace pour inhiber l'expression des gènes, bien plus efficace que les outils précédemment développés, telle que la stratégie antisens. L'interférence ARN représente une méthode de premier ordre pour étudier la fonction des gènes, valider de potentielles cibles thérapeutiques et même développer de nouvelles thérapeutiques, notamment dans le domaine de l'oncologie ou de la virologie. [...]

[...] En effet, chez les mammifères, l'introduction d'un long ARN double brin conduit à la production d'interféron (Stark 1998). Ces protéines synthétisées par les cellules du système immunitaire vont bloquer toute synthèse protéique, et ce de façon indépendante de la séquence de l'ARN introduit Expression de courte durée Les siARN introduits dans la cellule ont une espérance de vie d'environ deux jours (dégradation des siARN par les nucléases, dilution dans la cellule en culture) et l'inhibition de l'expression génétique qu'ils provoquent n'excède pas trois à quatre jours. [...]