Mécanismes de transformation des lymphocytes par le virus d'Epstein Barr (EBV)

Résumé du document

La famille des Herpesviridae est apparue il y a environ 300 millions d'années et a co-évolué avec différents hôtes (Homme, huître, grenouille...). Cette famille comporte 3 sous-familles et 120 espèces dont 8 seulement infectant l'homme.

Le 4ème herpès-virus humain (HHV-4) ou virus d'Epstein-Barr (EBV) appartient à la sous-famille des gammaherpesvirinae et au genre lymphocryptovirus. Les deux autres familles sont les Alphaherpesvirinae (comprenant notamment l'herpès simplex virus 1 et 2 et le virus de la varicelle) et les Betaherpesvirinae (cytomégalovirus, HHV-6 et HHV-7).

Après avoir observé des lymphomes particuliers chez des enfants d'Afrique de l'Est, Denis Burkitt a suspecté une étiologie infectieuse et a donc fourni à Anthony Epstein et Yvonne Barr des biopsies tumorales afin de faire des recherches dans ce sens. L'EBV a ainsi été découvert en 1964 par ces derniers. Ils ont pu visualiser les particules virales par microscopie électronique sur des lignées cellulaires provenant de lymphomes de Burkitt.

Les Herpesviridae sont responsables de nombreuses et diverses pathologies humaines. L'EBV est l'agent étiologique de la mononucléose infectieuse mais est également relié à des maladies malignes (lymphome de Burkitt, carcinome nasopharyngé...). Le HHV-3 est responsable de la varicelle et du zona, les HHV-1 et 2 sont responsables de maladies généralement bénignes (herpès labial...). Par contre, toutes ces pathologies, souvent bénignes chez les immunocompétents se révèlent très graves chez les immunodéprimés. Les infections peuvent être très graves et mettre en jeu le pronostic vital. Par ailleurs, les immunodéprimés infectés vont excréter des quantités très importantes de virus et peuvent ainsi contaminer d'autres personnes (proches, patients, personnel soignant...).

Les Herpesviridae sont des virus à ADN double brin et à poids moléculaire élevé. Les virions ont une nucléocapside icosaédrique formée de 162 capsomères et sont enveloppés. Un tégument protéique sépare la capside et l'enveloppe (Figure 1). L'enveloppe est d'origine cellulaire et rend les Herpesviridae fragiles dans le milieu extérieur. Leur transmission nécessite un contact étroit (...)

Extraits

[...] Le cycle latent : L'EBV est capable de persister de manière latente dans les lymphocytes B mémoire. Il existe trois types de latences II et III selon les protéines virales exprimées. Le programme de latence complet III se traduit par l'expression d'un nombre restreint de gènes : - Expression de six protéines nucléaires EBNA EBV Nuclear Antigen - Expression de trois protéines membranaires LMP Latent Membrane Protein - Expression de deux transcrits non traduits EBER Epstein Barr Encoded small RNAs Certaines de ces protéines sont indispensables à la transformation et/ou immortalisation cellulaire en particulier EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3C et LMP- 1. [...]

[...] D'abord polyclonale cette lymphoprolifération B peut devenir monoclonale et maligne. Les lymphomes liés à une réactivation de l'EBV peuvent se voir chez les receveurs de greffe (incidence de chez les greffés rénaux et de chez les greffés cardiaques) et chez les sujets VIH positifs au stade de SIDA. Par ailleurs, une éventuelle coopération virale lors de co-infections (notamment à HHV-4 et VIH) doit également être explorée. Ce vaste champ d'exploration nous permettrait d'en savoir encore plus sur les mécanismes de carcinogenèse mis en place par les agents pathogènes et sur la biologie des cancers en général. [...]

[...] EBNA-2 et LMP-1 étant les plus importantes de ces protéines. Selon le phénotype du type cellulaire infecté, l'EBV met en place différents programmes de latences. Le programme de latence III est le plus transformant et correspond à l'expression des 6 protéines nucléaires. Ce programme se déclenche uniquement dans les blastes B. Propriétés transformantes des protéines virales : EBNA-1 : cette protéine a la propriété de se lier à l'ADN. Elle a été détectée dans toutes les tumeurs associées à l'EBV. [...]

[...] LMP-1 : cette protéine est retrouvée dans la plupart des pathologies malignes associées à l'EBV. Elle joue un rôle très important dans la transformation cellulaire in vitro, mais l'expression de LMP-1 seule ne suffit pas à transformer des blastes B humains. LMP-1 mime l'activation du récepteur CD40 et s'associe au TRAF (TNF-R Associated Factor). Ceci entraîne l'activation de la voie NF-κB et l'activation des lymphocytes B infectés : surexpression des antigènes de surface, protection contre l'apoptose et production d'IL-6 (cytokine impliquée dans la différenciation et la prolifération clonale des lymphocytes B). [...]

[...] Les EBNA-3 activent également la transcription des gènes cibles de l' AhR suggérant aussi un impact sur la régulation du cycle cellulaire. De plus, elles se lient à la sous unité XAP-2 du complexe AhR cytoplasmique or cette même sous unité est impliquée dans la stratégie d'un autre virus oncogène, le virus de l'hépatite B. EBNA-3 intervient aussi dans la prolifération cellulaire. La plus étudiée des ces protéines est EBNA-3C (ou selon les nomenclatures EBNA-6). Elle régule l'expression de LMP-1 et joue un rôle dans le remodelage de la chromatine. [...]