Etude bibliographique sur les rôles de la polyADP-ribose polymérase 1

Mathieu B.

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Etude bibliographique sur les rôles de la polyADP-ribose polymérase 1

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L'intégrité de l'information génétique doit être maintenue à tout prix dans la cellule, tout en assurant l'expression génique essentielle au bon fonctionnement. Dans le cas contraire ou lors d'atteintes importantes de ce matériel génétique, des mécanismes de mort cellulaire sont déclenchés (apoptose ou nécrose). Pour cela, des protéines senseurs des atteintes au matériel génétique sont indispensables, elles doivent servir de médiateur entre la survie et la mort.

La poly ADP-ribose polymérase 1 correspond à une de ces protéines senseurs qui détecte les atteintes génomiques, on propose ici d'exposer ces différents rôles qui sont essentiels à la survie de la cellule, et d'en extraire les possibilités thérapeutiques dans des
maladies neurodégénératives. (...)

Sommaire

I) Présentation de h-PARP-1

A. Généralités
B. Réaction d'ADP-ribosylation
C. Structure de hPARP-1
D. Relations structures - fonctions

II) Rôle de PARP-1

A. Mécanisme de réparation des cassures simple brin de l'ADN (= SSBR)
1. Généralités
2. Rôle de PARP-1 dans les réparations des cassures simples brin
B. PARP-1 dans les processus d'apoptose et de nécrose
1. Clivage de PARP-1 lors de l'apoptose (mécanisme dépendant des caspases)
2. Activation de PARP-1 dans nécrose medié par AIF (mécanisme indépendant des caspases)
C. Régulation de la structure de la chromatine et de la transcription
1. Rôle de PARP-1 dans la condensation de la chromatine
2. Rôle de PARP-1 dans la activation/répression de la transcription
D. Poly ADP-ribose polymérase et processus inflammatoire accompagnant la nécrose
1. PARP-1 et la protéine HMGB1
2. PARP-1 co-activateur de NF954B

III) Régulation de PARP-1

A. Auto-modification
B. Concentration en NAD+
C. Phosphorylation de PARP-1

IV) Effets de PARP-1 sur les cellules anaérobies et aérobies

V) Inhibiteur de PARP-1

A. Généralités
B. Applications thérapeutiques

VI) Conclusion et perspectives de travail

Annexes
Bibliographie

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Extraits

[...] Mutations in the amino-terminal domain of the human poly(ADP-ribose) polymerase that affect its catalytic activity but not its DNA binding capacity. FEBS; Lett 399 : 313- KAUPPINEN TM, CHAN WY, SUH SW, WIGGINS AK, HUANG EJ and SWANSON RA (2006). Direct phosphorylation and regulation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 by extracellular signal-regulated kinases 1/2. Proc Natl Acad Sci USA ; 103 : 7136- LANGELIER MF, SERVENT KM, ROGERS EE, PASCAL JMA (2007). Third Zinc-binding Domain of Human Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Coordinates DNA-dependent Enzyme Activation. J. Biol. [...]

[...] J Intern Med ; 255: ZONG, W. X., D. DITSWORTH, D. E. BAUER, Z. Q. WANG, and C. B. THOMPSON (2004). Alkylating DNA damage stimulates a regulated form of necrotic cell death. Genes Dev. [...]

[...] BROTHERS, J. MANGION, E. JACOTOT, P. COSTANTINI, M. LOEFFLER, N. LAROCHETTE, D.R. GOODLETT, R. AEBERSOLD, D.P. SIDEROVSKI, J.M. PENNINGER and G. KROEMER (1999). [...]

[...] Homodimérisation de PARP-1 Langelier MF, Servent KM, Rogers EE, Pascal JM A. Third Zinc-binding Domain of Human Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 Coordinates DNA-dependent Enzyme Activation. J. Biol. Chem.(2007) v283, p.4105- Annexe 4 : Structure moléculaire du domaine catalytique Hattori Kido Yamamoto Ishida Kamijo Murano Ohkubo Kinoshita Iwashita Mihara Yamazaki Matsuoka Teramura Miyake H Rational approaches to discovery of orally active and brain-penetrable quinazolinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase J. Med. Chem. v47, p.4151-4154 Kinoshita Nakanishi Warizaya Iwashita Kido Hattori Fujii T Inhibitor-induced structural change of the active site of human poly(ADP-ribose) polymerase FEBS Lett. [...]

[...] Réaction d'ADP-ribosylation Les réactions d'ADP-ribosylation sont des modifications post-traductionnelles immédiates mais transitoire des protéines nucléaires Ces réactions sont la conséquence de la réaction des cellules aux cassures simple brin, induites par des agents génotoxiques (agents alkylants, radiations ionisantes, agents oxydants, agents anti-tumoraux De nombreuses protéines subissent cette modification (lamines, HMGB1, PARP-1 on trouve notamment de nombreuses protéines liés à la chromatine qui lorsqu'elles sont ADP-ribosylées perdent leurs affinité pour l'ADN. La réaction d'ADP-ribosylation consiste en la scission d'une molécule de NAD+ en nicotinamide + ADP-ribose, réaction réalisée par les PARP. L'ADP est ensuite greffé sur une protéine nucléaire grâce à une ADP-ribosyl lyase. [...]

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