L'hématopoïèse : évolution topographique, mécanismes et régulation

Résumé du document

Réduire la durée et la profondeur de neutropénies induites par la chimiothérapie s'est vite imposé comme l'une des indications potentielles majeures des CSF. Le risque infectieux lié à la neutropénie fait en effet de la toxicité hématologique l'un des facteurs limitants essentiels de l'augmentation des doses d'antimitotiques.

Le bénéfice apporté par les CSF peut s'exprimer en termes de réduction de la morbidité et de la mortalité liées aux infections, mais aussi en terme de respect des doses optimales d'antimitotiques et des intervalles entre les traitements.

Des essais ont été réalisés en thérapeutique humaine avec le G-CSF et le GM-CSF. Si les premiers résultats ne montrent guère de nette augmentation en termes de taux de réponse aux chimiothérapies, il existe incontestablement une diminution de la toxicité de ces chimiothérapies (diminution des accidents infectieux, du nombre de jours d'hospitalisation...) et donc une amélioration de la qualité de vie des malades.
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Extraits

[...] C'est la famille des récepteurs couplés à des enzymes qui est impliquée dans les interactions cytokiniques. On distingue : récepteurs de la superfamille des récepteurs à cytokines hématopoïétiques : nécessitent la présence d'une deuxième protéine (endomembranaire) pour induire le signal récepteurs à activité tyrosine kinase : la fixation du ligand démasque l'activité enzymatique du récepteur permettant la transduction du signal 28 Chaque récepteur est constitué de 2 ou 3 sous-unités identiques ou différentes. Chaque sous unité comporte plusieurs parties : une partie externe qui fixe la cytokine (une ou + boucles de 100 à 200 une partie trans-membranaire qui ancre le récepteur à la membrane, une partie intracytoplasmique qui initie les effets. [...]

[...] Deux exemples: EPO : C'est une hormone de nature glycoprotéique fortement glycosylée (40 Elle est synthétisée à un niveau basal par les cellules endothéliales des capillaires 26 juxtatubulaires du rein et par le foie Les cellules fabriquent en permanence un facteur de transcription pour l'EPO appelé HIF dont il existe deux sous-unités α et β. Son taux intra-cellulaire est très faible en situation de normoxie, parce qu'il est détruit en permanence par une prolyl-hydroxylase qui aboutit à mécanisme d'ubiquitinylation. On retrouve ainsi une petite quantité d'EPO dans le sang en tout temps et l'EPO stimule l'érythropoïèse à une vitesse basale. [...]

[...] Figure 10 : Organisation du système de culture à long terme L'Hématologie de Dreyfus A : fraction adhérente ; ME : microenvironnement ; NA : fraction non adhérente ; PH : précurseurs hématopoïétiques ; polynucléaires neutrophiles Le message du micro-environnement peut être transmis aux cellules hématopoïétiques : soit par l'intermédiaire de la sécrétion locale de régulatrices activatrices ou inhibitrices par les cellules stromales ; soit par contact direct entre le précurseur et la cellule stromale ; soit par l'intermédiaire de la matrice extracellulaire. molécules Nous reviendrons en détail sur ces mécanismes dans la partie régulation. Nous allons voir maintenant les mécanismes mis en jeu permettant de fabriquer diverses cellules sanguines. [...]

[...] Phénotype très proche des fibroblastes (activité phosphatase alcaline, ne prolifère pas in vivo et secrètent une MEC abondante composée de collagène, fibronectine et protéoglycannes) On retrouve également, les cellules graisseuses ou adipocytes : leur rôle dans la différenciation hématopoïétique n'est pas défini, et les macrophages médullaires : composant essentiel du micro-environnement par leur rôle dans la régulation locale de l'hématopoïèse. ii. de molécules constituant la matrice extracellulaire La matrice extracellulaire est un réseau de molécules fibreuses et non fibreuses, dérivée du tissu conjonctif, constituant un maillage tridimensionnel entre les travées osseuses, les sinus capillaires dans lesquels viennent se loger les cellules hématopoïétiques. La matrice cellulaire permet le rapprochement des cellules stromales avec les cellules hématopoïétiques. iii. [...]

[...] Prolifération 11 Les cellules souches hématopoïétiques sont localisées dans la moelle osseuse (mais certaines peuvent passer de façon temporaire dans le sang). Elles ne représentent qu'un faible pourcentage des cellules médullaires (0,01 à et sont pour la plupart en dehors du cycle cellulaire en G0. Sous l'action de cytokines, environ d'entre elles rentreront dans le cycle cellulaire en G1. Elles ont alors un fort pouvoir prolifératif et différenciatif, une cellule souche peut donner naissance à plusieurs centaines de milliers de cellules matures différenciée. Les autres sont dites quiescentes, c'est un stock de réserve. Figure 9 : le cycle cellulaire b. [...]