Peptides bio-actifs

Thèmes abordés

Peptibes bio-actifs, antibiotique, peptides oploïdes, peptide amyloïde, maladie d'Alzheimer

Résumé du document

Problématique : résistance croissante des bactéries pathologiques aux antibiotiques classique.
Cibles des antibiotiques classiques :
- inhibition d'enzymes de la synthèse de la paroi bactérienne (pénicilline, céphalosporines, vancomycine…).
- blocage de la machinerie responsable de la synthèse des protéines bactériennes (tétracyclines, aminosides, macrolides…).
- inhibition des enzymes intervenant dans la réplication ou la transcription de l'ADN bactérie (rifamycines, quinolones).

Extraits

[...] PEPTIDE AMYLOIDE β / PROTEINE TAU ET MALADIE D'ALZHEIMER * Maladie d'Alzheimer : - cause la plu fréquente de démence dans les pays occidentaux (plu de personnes atteintes en France y compris les maladies apparentées) - 1ère cause de partes des fonctions intellectuelles liées à l'âge - survient le plus souvent après 65 ans et augmente avec l'âge (plus de 40% des patients de plus de 85 ans sont atteints) Enjeu de santé publique de plus en plus importante Possibilité d'un TTT par immunothérapie apparu au cours des dernières années Immunisation contre le peptide amyloide β Pourquoi cette cible ? [...]

[...] aureus déjà observé in vitro ( Catastrophe d'un point de vue clinique si transfert in vivo * Mode d'action de la vancomycine : - chef de fil de la classe des antibiotiques glycopeptidiques - comme les β-lactamines, inhibent la synthèse du peptidoglycane des bactéries * Biosynthèse du peptidoglycane : 3 étapes majeures : Etape cytoplasmique : synthèse d'un précurseur UDP-acide-N- acétylmuramique-(MurNAc)-pentaptide Translocation des précurseurs à travers le mb cytoplasmique Polymérisation du peptidoglycane à partir des précurseurs lipidiques La vancomycine se lie à l'extrémité D-Ala-D-Ala du pentapeptide ( Inhibition d la synthèse du peptidoglycane Dans souches résistantes : extrémité modifiée D-Ala-D-Lac ( Affinité de la vancomycine pour cette extrémité : 1000 x plus faible * Niveau de résistance des souches directement proportionnel au % de précurseurs présentant une extrémité D-Ala-D-Lac * tentatives précédentes pour contrer ce mécanisme de résistance : - modification de la vancomycine pour augmenter son affinité pour la terminaison D-Ala-D-Lac - inhibition de la voie de synthèse de D-Ala-D-Lac Pb : bactéries très versatiles, aptes à développer de nouveaux mécanismes de résistance ( Stratégie : chercher des molécules capables d'hydrolyser la liaison ester D-Ala-D-Lac ( Criblage d'une banque de tri ou tétrapeptides ( les séquences peptidiques actives présentaient toutes un résidu Ser (nucélophile), un électrophile (Lys Cu2+, et un donner d'électrons (diméthylurée) pour activer le gpt OH de la sérine ( Rigidité conformationnelle nécessaire pour une organisation et une orientation optimale de tous ces éléments : résidu Pro présent dans les molécules actives ( Caractéristiques nécessaires pour avoir une molécule active bien établie ( Recherche de molécules non peptidiques présentant ces propriétés Nouvelle stratégie thérapeutique à développer : Action sur un substrat /autres antibiotique qui inhibent une activité biochimique risque de développer des résistances plus faibles II. [...]

[...] PEPTIDES OPLOIDES Endomorphine ou morphine endogène * Découverts car chimiquement proches de la morphine * Morphine : ligand exogène des récepteurs dont les peptides opioïdes sont les ligands exogènes * Interviennes essentiellement dans le contrôle de la douleur ( vingtaine de peptides Pour la majorité présence à leur extrémité N-terminale de la séquence : - Met enképhaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Ou - Leu enképhaline: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Exceptions: endomorphine-1 et ( dérivent de different précurseurs * Production et degradation - Comme tous les peptides bioactifs, les peptides opioides sont produits à partir de précurseurs protéiques sous l'action de diverses enzymes: - endopeptidases : proprotéines convertases 1 et 2 - exopeptidases : aminopeptidases et crboxypeptidases Motif post traductionnelles (acétylation, sulfatation) - Dégradation : - endopeptidase neutre (NEP - aminopeptidase N (APN) * Localisation et fonctions : Présents dans le SNC, dans les cellules non neuronales, et dans des régions du cerveau non impliquées dans la nociception - largement présents dans le cerveau - moelle épinière ( Agissent comme neurotransmetteurs, neuromodulateurs * 3 principaux de type de récepteurs : (savoir les nom, pas leur action) - µ : responsables de a plupart des effets analgésiques des opioides ( Euphorie, régulation du volume respiratoire action au niveau de tronc cérébral) ( La plupart des analgésiques oploides sont des agonistes de ces récepteurs - δ : euphorie, régulation du système respiratoire - κ (kappa) : analgésique par action au niveau médullaire, sédation, myosis, dysphorie, hallucinations. [...]

[...] Les agonistes κ diminuent la libération de dopamine dans ces mêmes régions Une substance opioïde donnée peut interagir avec les 3 récepteurs et se comporter comme : - un agoniste - agoniste partiel - antagoniste * Mécanisme de transduction Récepteurs qui sont ancrés dans les membranes plasmiques par 7 fragments hydrophobes et sont couplés à des protéines G ( inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase ( Modulation de la conductance de certains canaux ioniques (Ca2+ et ( régulation de la libération de divers neuromédiateurs - Hyperpolarisation membranaire - inhibition des fonctions cellulaires et notamment de la transmission des messagers nociceptifs Lactorphines : peptides issus des protéines de lactosérum * Exercent leur activité en se liant aux récepteurs opiacés et leur réponse physiologique carie selon le type de récepteur impliqué * De façon générale, les peptides opiodes dérivés des protéines alimentaires présentent une séquence N-Terminale du type Tyr-X-Phe ou Tyr- X1-X2-Phe Le résidu Tyr en position N-Ter et présence d'ue autre acide aminée aromatique à la 3ème ou 4ème position ( Motif structural particulier (permettrait l'interaction préférentielle de ces peptides avec les récepteurs µ du cerveau) Ex : La β-lactorphine, le seul peptide opioïde dérivé de la β- lactoglobuline, présente la séquence NH2- Tyr 102 Leu Phe 105 COO- ( Opioïde agoniste qui exerce son activité au niveau des récepteurs µ ( Récepteurs intervenant dans l'analgésie et lors de la libération de la prolactine et de l'acétylcholine au cours de la régulation de la motricité intestinale III. [...]

[...] ( La chaine latérale liée à l'atome d'azote de la liaison peptidique Vancomycine * Nouvelle stratégie pour combattre la résistance à la vancomycine - 40 à 60% des couches cliniques se S aureus actuellement résistantes à tous les antibiotiques sauf la vancomycine ( Antibiotique de dernier recours contre les infections cause par les bactéries gram+ * S aureus : fort pouvoir pathogène ( Simple abcès a septicémie + complication (endocardites, méningites, ostéomyélites) parfois mortelles mais souvent source de séquelle Pb : entérocoques, bactéries proches des staphylocoques, également responsables de maladies nosocomiales surtout chez les patients immunodéprimés, ont acquis la capacité à résister à l'action bactéricide de a vancomycine Transfert des déterminants génétiques de résistance des entérocoques vers S. [...]