Le rôle du récepteur CCR10 dans la progression tumorale

Résumé du document

L'inflammation est un processus capital dans le maintien et la réparation des tissus. La réponse inflammatoire comporte trois phases distinctes : l'induction, l'amplification, et enfin la réparation du ou des tissus lésés.
Toutes ces phases passent par un afflux de leucocytes d'origine vasculaire sur le lieu de l'inflammation provoquant la libération de radicaux libres et d'enzymes aptes à restaurer un équilibre tissulaire.
L'inflammation est hautement contrôlée et coordonnée par un réseau d'information moléculaire faisant intervenir plusieurs classes de protéines dont les cytokines. Celles-ci sont responsables de la coordination inter-cellulaire à tous les niveaux de la réponse inflammatoire : présentation antigénique aux lymphocytes, afflux des leucocytes sur le lieu de l'inflammation, activation et diapédèse de ces mêmes cellules, contrôle de l'infiltrat leucocytaire et de son amplification dans le tissu, contrôle de la balance pro et antiinflammatoire
essentielle pour la réparation tissulaire...
Cependant, ce phénomène extrêmement régulé peut parfois échapper à cette régulation et participer au développement de situations pathologiques, telles que certaines maladies chroniques (lupus, polyarthrite rhumatoïde...).
Parmi ces maladies chroniques liées à l'inflammation est venu s'ajouter récemment la pathologie néoplasique, pour laquelle une augmentation chronique de l'inflammation va jouer un rôle dans son initiation, sa croissance, et pour finir sa généralisation par l'intermédiaire du phénomène métastatique libérant des cellules tumorales après remodelage tissulaire et vasculaire (néoangiogenèse).

[...] Les études immunohistochimiques utilisant un anticorps anti-CCR10 dirigé contre le tissu humain sont quasi-inexistantes. La mise au point de l'anticorps a donc été faite à partir de tissu testiculaire, dans lequel est observé une forte expression de l'ARNm de CCR10, afin d'établir un contrôle positif. Le contrôle négatif est réalisé sur le même tissu en remplaçant l'anticorps par un sérum pré-immun de l'animal synthétisant cet anticorps. Le premier anticorps (anticorps de lapin) testé n'était pas spécifique de la protéine CCR10. Le deuxième anticorps (anticorps de chèvre) testé est dirigé contre l'extrémité amino-terminale extracellulaire de CCR10. Il présente une bonne spécificité : le marquage observé est membranaire, et il n'y a pas de bruit de fond. Sur le contrôle négatif, aucun marquage n'est observé (...)

Extraits

[...] Ce résultat n'implique pas forcément une absence de transcription de CCR10, on sait par exemple que l'ovaire sain produit les ARNm de CCR10[26]. De plus, le clonage du gène CCR10 a été effectuée à partir de l'ADNc des cellules LNCaP, qui sont des cellules cancéreuses prostatiques. Le fait d'avoir amplifié le gène à partir de cet ADNc montre que les cellules LNCaP transcrivent aussi le gène CCR10, et que l'on pourrait par conséquent s'attendre à retrouver ce résultat sur les échantillons tissulaires prostatiques tumoraux. [...]

[...] Enfin, ces cellules traversent la paroi endothéliale pour aller s'implanter dans le tissu, où elles forment une tumeur secondaire. Le lieu d'implantation des métastases fut pendant longtemps considéré comme aléatoire. Cependant les travaux de recherche de ces dernières années ont mis en évidence le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans ce processus de migration. Parallèlement au cas de la migration leucocytaire, les cellules métastatiques expriment certains types de récepteurs aux 7 chimiokines qui donnent à ces cellules la mobilité nécessaire pour migrer à travers un gradient de chimiokine sur le lieu de leur implantation. [...]

[...] Les plasmides contenant l'insert sont contrôlés par électrophorèse après PCR avec les amorces FL-F/FL-R (figure 13) et par séquençage avec les amorces plasmidiques ciblant les régions en amont et en aval de l'insert. HMW pb Figure 13: Electrophorèse en gel d'agarose des clones 1 à 5 de CCR10 après PCR. HMW: Marqueur de taille. Les bandes observées sont à environ 1200 pb, ce qui correspond à la taille du gène entier de CCR10. Seul le clone 2 ne présente pas le gène CCR10. [...]

[...] Le clonage des deux ligands CCL27 et CCL28 est en cours de réalisation. A terme, en utilisant des incubateurs de grande taille, il devrait permettre de disposer d'une source importante de ces chimiokines pour réaliser les études pharmacologiques. En outre, ces ligands permettront de mettre en œuvre des tests dynamiques de migration pour étudier in vitro l'efficacité des antagonistes du CCR10 sur l'inhibition de la dissémination métastatique. A long terme, disposant de tous ces outils, ce sont les processus tumoraux ayant pour dénominateur commun le récepteur CCR10 qui devraient pouvoir être décryptés grâce à une double approche : i. [...]

[...] Profile of chemokine receptor expression on human plasma cells accounts for their efficient recruitment to target tissues, Journal of Immunology, Vol Kato, Kitayama, Kazama et Nagawa. Expression pattern of CXC chemokine receptor-4 is correlated with lymph node metastasis in human invasive ductal carcinoma, Breast Cancer Research, Vol.5, No Vestergaard, Johansen, Otkjaer, Deleuran and Iversen. Tumor necrosis factor-α-induced CTACK/CCL27 (cutaneous T-cell-attracting chemokine) production in keratinocytes is controlled by nuclearfactor κB, Cytokine, Vol Wang, Xi, L.H., Ferris et Cie. Expression pattern of chemokine receptor 6 (CCR6) and CCR7 in squamous cell carcinoma of the head and neck identifies a novel metastatic phenotype, Cancer Research, Vol Murakami, Cardones and Hwang. [...]