Le rôle du laboratoire de Biochimie dans le diagnostic des porphyries (2009)

Résumé du document

Partie A- Rôle et synthèse de l'hème

L'hème

I) Définition et propriétés de l'hème

L'hème est un groupement prosthétique comportant un atome de Fer, au centre d'un noyau organique appelé porphyrine constitué de quatre cycles pyrrol. Cette structure peut recevoir une molécule d'oxygène (O2). Il se retrouve dans l'hémoglobine (associé au Fe2+), la myoglobine, les cytochromes et des enzymes (cyclo-oxygénase, glutathion peroxydase...).

II - Biosynthèse de l'hème et sa régulation

L'hème est synthétisé pour la majeure partie dans la moelle osseuse, où il est incorporé dans l'hémoglobine et dans le foie, où il est incorporé aux cytochromes. La biosynthèse est résumée dans la figure 2.
Au niveau de la régulation dans le foie, la biosynthèse de l'hème est principalement contrôlée par la première enzyme, l'ALA synthétase.
Dans la moelle osseuse, l'hème est synthétisé dans les érythroblastes et dans les réticulocytes et est régulée en partie par le processus de captation cellulaire du fer.

III - Pathologies de l'hème (porphyries)

Les porphyries sont des maladies du métabolisme de l'hème. Celles-ci peuvent être primaires ou secondaires à une pathologie déjà existante. La plupart des porphyries primaires sont majoritairement héréditaires, monogénique et hétérozygote, de transmission autosomique et dominante, due à une mutation sur un gène. Elles sont au nombre de neufs, classées dans le tableau I, et sont dues à un déficit d'une des enzymes intervenants dans la biosynthèse de l'hème entraînant un bloc et une accumulation et une excrétion accrue de porphyrines et de leurs précurseurs (1).
Elles sont classées en deux groupes. Si le site d'accumulation du précurseur ou de la porphyrine elle-même est le foie, c'est une porphyrie hépatique ou pour la moelle osseuse, cela sera une porphyrie érythropoïétique.

Il existe aussi des porphyries secondaires qui seront traitées plus loin dans ce mémoire.

[...] I.1.a Porphyries hépatiques aiguës

Il existe quatre porphyries aiguës qui diffèrent selon l'enzyme touchée. Elles présentent toutes des crises neuro-viscérales le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes, et d'évolution imprévisible, ce qui fait toute la gravité de la crise. Cependant, seules la coproporphyrie héréditaire et la porphyrie variégata présentent en plus des troubles cutanés.
Ces crises sont rares qui touchent environ 1-2 personnes sur 100 000 en Europe et sont plus fréquentes chez les femmes âgées de 15 à 35 ans.
Comme beaucoup de maladies autosomiques dominantes, les porphyries hépatiques aiguës présentent une pénétrance incomplète (moins de 10% des sujets porteurs du gène muté présentent les signes cliniques) d'où l'intérêt de dépister les porteurs asymptomatiques (...)

Extraits

[...] Il en résulte une augmentation de l'ALA que l'on retrouve dans les urines. Le plomb possède aussi une toxicité directe sur les hématies, provoque une hémolyse et exerce une action neurotoxique périphérique et centrale. Clinique Souvent révélatrice de l'intoxication, la colique de plomb ou colique saturnine présente des crises douloureuses, paroxystiques, s'accompagnent de sueurs, vomissements, constipation, d'une poussée hypertensive associé à une anémie hémolytique. Lors d'exposition chronique, on observe une encéphalopathie saturnine avec céphalées, insomnies, troubles de l'humeur, asthénie et une anémie modérée. [...]

[...] - Pour le dépistage des porteurs asymptomatiques, dans le cadre d'une enquête familiale, ces patients ne présentent en général pas d'anomalies urinaires, ni fécales caractéristiques. Dans ce cas, on dosera l'activité enzymatique de la porphobilinogene désaminase et on recherchera la mutation du gène. Ce dépistage est évidemment primordial car il permet d'assurer une prévention efficace des crises aiguës en mettant en garde les sujets pré-symptomatiques contre les facteurs déclenchants. TAN Rithy-Nicolas Page 7 sur 20 Rôle du laboratoire de biochimie dans le diagnostic des porphyries Laboratoire de Biochimie, IFB Purpan Traitement Etant une urgence médicale, le traitement spécifique doit se faire en milieu hospitalier et consiste en l'administration d'hemine-arginate (Normosang®) à 3mg/kg (max 250mg/j) en une perfusion intraveineuse par jour pendant 4 jours Il a pour but de restaurer le pool d'hème intracellulaire en ramenant ainsi rapidement l'activité de l'ALA synthétase à la normale et, de cette façon, baisser les précurseurs accumulés. [...]

[...] Le principal risque est un traitement médicamenteux inadapté par molécules porphyrinogéniques. Dans plus de 50% des cas, cette crise est due à des facteurs déclenchants. Les plus fréquents sont l'administration de médicaments métabolisé par les cytochromes P450 (CYP450) hépatique (barbituriques, sulfamides, œstro-progestatifs . le jeune, les épisodes infectieux, toutes les situations de stress et, chez la femme, le cycle menstruel TAN Rithy-Nicolas Page 6 sur 20 Rôle du laboratoire de biochimie dans le diagnostic des porphyries Laboratoire de Biochimie, IFB Purpan Physiopathologie L'origine des crises aiguës est une carence hépatique en hème : - soit due à un besoin augmenté en CYP450 par induction lors d'une prise médicamenteuse. [...]

[...] Rôle du laboratoire de biochimie dans le diagnostic des porphyries Laboratoire de Biochimie, IFB Purpan Avril 2009 TAN Rithy-Nicolas DES Biologie Médicale 1er semestre Laboratoire de Biochimie Service du Pr CHAP Institut Fédératif de Biologie Hôpital Purpan - TOULOUSE TAN Rithy-Nicolas Page 1 sur 20 Rôle du laboratoire de biochimie dans le diagnostic des porphyries Laboratoire de Biochimie, IFB Purpan PARTIE A - ROLE ET SYNTHESE DE L'HEME I - L'HEME I - DEFINITION ET PROPRIETES DE L'HEME II - BIOSYNTHESE DE L'HEME ET SA REGULATION III - PATHOLOGIES DE L'HEME (PORPHYRIES) PARTIE B LES DIFFERENTES PORPHYRIES I - PORPHYRIES HEREDITAIRES ET ACQUISES I.1 PORPHYRIES HEPATIQUES I.1.a Porphyries hépatiques aiguës I.1.a.α Porphyrie aiguë intermittente I.1.a.β Porphyrie variégata I.1.a.γ Coproporphyrie héréditaire I.1.a.δ. Porphyrie de Doss I.1.b Porphyrie cutanée I.1.b.α. Porphyrie cutanée tardive de type I ou PCT sporadique I.1.b.β. Porphyrie cutanée de type II ou PC familiale I.1.b.γ. Porphyrie Hépato-Erythropoïétique I.1 PORPHYRIES ERYTHROPOÏETIQUES I.1.a. Porphyrie érythropoïétique congénitale ou maladie de Günther I.1.b. Protoporphyrie érythropoïétique II - PORPHYRIES SECONDAIRES II.1. INTOXICATION AU PLOMB (SATURNISME) II.2. HEMOCHROMATOSE II.3. [...]

[...] TAN Rithy-Nicolas Page 10 sur 20 Rôle du laboratoire de biochimie dans le diagnostic des porphyries Laboratoire de Biochimie, IFB Purpan I.1.b.γ. Porphyrie Hépato-Erythropoïétique La Porphyrie Hépato-Erythropoïétique très rare, correspond à des cas homozygotes de PC familiale (les sujets présentent un déficit de 90-95% de l'activité de l'enzyme UROD). Cliniquement, elle se déclare à l'enfance et est très semblable à la porphyrie érythropoïétique congénitale (maladie de Günther). Elle associe des lésions de photosensibilité cutanée et une anémie hémolytique variable. On retrouve les mêmes anomalies biologiques que dans la PCT. [...]