Cycle cellulaire et sa régulation

Thèmes abordés

Cycle cellulaire, régulation, contrôle du cycle cellulaire, anomalies de l'ADN, cancers

Résumé du document

Mécanismes de surveillance du cycle : 3
cellules stoppées en G1 ou G2 ou métaphase
- DDCP : DNA damage checkpoint
• Contrôle de l'état ADN avant, pendant et après réplication
• Action en phases G1/S/G2
- RCP : replication checkpoint
• Contrôle de l'achèvement total de la réplication ADN
• Action en S et début G2
- MCP : mitotic checkpoint
• Contrôle de la position des chromosomes sur plaque
métaphasique
• Action à la transition métaphase/anaphase

Extraits

[...] Cycle Cellulaire et sa régulation Pr. Christiane Mougin Année 2011- Généralités Cycle : 4 phases capacité de reproduction : croissance, réplication de l'ADN, séparation des chromosomes coordonnées et contrôlées obtention de 2 cellules filles identiques 1. [...]

[...] L'action d'une phosphatase Cdc25 peut activer la CDK. Activation par phosphorylation de Thr par CAK, Thr ou 172 en fonction des CDK. [...]

[...] Contrôle du cycle cellulaire Leland Hartwell Tim Hunt Paul Nurse NOBEL Régulation du cycle cellulaire Leland Hartwell (USA) : checkpoints lecture Nobel : yeast and cancer Tim Hunt : cyclines lecture Nobel : protein synthesis, proteolysis and cell cycle transitions Paul Nurse (USA) : CDK lecture Nobel : cyclin dependent kinases and cell cycle control 2.1 Complexes cyclines CDK : support moléculaire Cyclines : synthèse et dégradation cyclique Niveau de cyclines D E A B G1 R G1/S S G2 G2/M M 4 Kinases : taux constant, activité modulée par cyclines (complexe hétérodimérique cycline/CDK) mais aussi par kinases, phosphatases, CKI Fin de la métaphase Cycline B - CDK1 Transition G2/M M G1 S G0 Point R Cycline A CDK1 G2 Cycline D CDK4 / CDK6 Fin synthèse de l'ADN Cycline A - CDK2 Progression en S Cycline E - CDK2 Transition G1/S Déclanchement S Cyclines : Structure Boîte cycline Séquence conservée entre les cyclines N term C term Boîte de destruction Ubiquitinylation Séquence PEST Pro, Glu, Ser, Thr Cyclines E Synthèse : cycline D Voie Ras-MAPKinase permet de déclencher l'expression du gène codant la cycline D. [...]

[...] Contrôle du Cycle Cellulaire Le point de restriction R et la phase G1 analogie avec le point START Intervention de cyclines D/CDK 4-6 et cyclines E/CDK 2 Facteurs de Croissance Stimuli mitogènes Récepteurs TK Récepteurs C P G Ras/GTP Raf MEK 1 ERK 1/2 PI3K PDK 1 AKT/PKB PI3K CDC42/Rac ROCK Myc/Max Transcription Cycline D 9 synthèse de cycline D en présence de FC et stimuli mitogènes si FC et stimuli mitogènes éliminés avant chute de cyclines D et R bloqué activité des cyclines D(D1, D2, et D3) + précoce que cycline E CDK4 et CDK6 inhibées par liaison avec INK4 protéine p16INK4a mutée : incapable d'inhiber CDK synthèse de cycline E sous contrôle de E2F Les cyclines D et E et leur CDK Cycline E CDK2 G1 Cycline D3 CDK4/6 S R G2 M Cycline D2 CDK4/6 Cycline D1 CDK4/6 Cellules maintenues en G1 grâce aux protéines de la famille Rb Protéines de la famille Rb : Interaction avec les facteurs de transcription E2F-DP p105Rb, p107 et p130 : répresseurs de l'activité E2F E2F : au moins 5 membres activés après dimérisation avec DP Membres de la famille E2F 10 Membres de la famille DP en G0 : E2F-4 ou E2F-5/p130 en début de G1 : E2F- 3/pRb puis E2F4,5/p107 Transcription et progression dans le cycle cellulaire Complexes cycline D/CDK phosphorylent p130, p105, p107 libération de E2F expression de gènes (c.myc, CDC25, cyclines ADN polymérase α, δ, TS, TK, DHFR, PCNA ) CKI bloquent activité kinase et pRb reste hypophosphorylée IMP : protéine E7 des HPV oncogènes : capable de s'associer à pRb favorise dégradation de p105Rb capable de séquestrer la p La transition G1/S et la phase S cycline E couplée à CDK2 : principal initiateur de la phase S Phosphorylation supplémentaire de Rb par libération complète de E2F cycline E-CDK2 Activité transcriptionnelle de E2F accrue Assemblage de la machinerie de synthèse de l'ADN et initiation de la synthèse d'ADN contrôlées par CDK2/cycline E (recrutement de CDK2/cycline E aux origines de réplication) CDK2/cycline E phosphoryle p27Kip1 Ubiquitination Destruction par protéasome Meijer Oncologie cycline A couplée à CDK2 entrée en S et progression dans S avec PCNA. synthèse sous la dépendance des facteurs E2F CDC25A nécessaire pour activer cycline A/CDK2 RPA replication protein A RFC replication factor C Réplication parvovirus SV40 Bashir, Bashir, PNAS 2000 CDC 25 phosphorylé par cyclines/CDK2 Dégradation par voie SCF-protéasome La phase G2 et la transition G2-M cycline A-CDK1 : début de la condensation des ? [...]

[...] CDC25A : transition G1/S CDC25 B et C : transition G2/M Inhibition des CDK par les CKI : 2 familles INK4 : p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d se lient aux CDK4 et CDK6 Considérées comme protéines suppresseurs de tumeurs Famille Cip/Kip : p21WAF1/CIP1/SDI1, p27KIP1 et p57KIP2. Considérées comme protéines suppresseurs de tumeurs 8 Signaux mitogènes Cycline B CDK1 Cip/Kip p21Cip1 p27Kip1 p57Kip2 INK4 p16Ink4a p15Ink4b p18Ink4c P19Ink4d M Cycline A CDK1 G2 S G1 Cycline D CDK4 / CDK6 Cip/Kip p21Cip1 p27Kip1 p57Kip2 CKI famille INK empêchent la formation complexes cycline/CDK CKI famille Cip/Kip s'associent aux complexes cyclines/CDK mais inhibent l'activité kinase Cycline A CDK2 Cycline E CDK2 Inhibition T14 Protéolyse des cyclines Phosphorylation de T14 et Y15 par Wee1 Déphosphorylation de la thréonine 160 par p24KAP Liaison à une CKI Y15 Activation Liaison à une cycline Déphosphorylation de T14 et Y15 par CDC25 Phosphorylation de la thréonine 160 par la CAK Elimination de CKI CDK T160 T161 T172 Modes d'inhibition ou d'activation des CDK (Pines, 1997) 3. [...]