Cours sur la communication cellulaire PACES (première année de médecine)

Thèmes abordés

Cours sur la communication cellulaire PACES, récepteurs nucléaires, récepteurs membranaires, physiopathologie, protéolyse

Résumé du document

- Signaux extracellulaires sont lus par cellules au moyen de récepteurs
transmembranaires le plus svt et arrivent sur cibles intracellulaires (effecteurs)
. Modif enzymes : modif métabolisme.
. Modif d'une prot qui régule expression des gènes.
. Modif prot cytosquelette : modif forme, mvt.

Extraits

[...] = petits médiateurs intracellulaires, générés en gd nbre après activation récepteurs, diffusent rapidement dans cellule, AMPc et Ca2+ hydrosolubles diffusent dans cytosol, DAG liposoluble et diffusent ds mb plasmique, transduisent signal en se fixant et en phosphorylant des prot cibles (PKA, PKC, Ser/Thr kinases) Modulation de signalisation intracellulaire qd signal prolongé Inactivation PKA, PKC, GRK = rétrocontrole négatif Internalisation et séquestration récepteurs Phosphorylation récepteur fixation arrestine qui empêche fixation s.u α, β et γ avec récepteur (désensibilisation) Dégradation lysosomale Pathologies associées au GPCR Infection intestinale du vibrion cholérique toxine fixation d'une s.u de toxine sur prot G diminution activité GTPasique (maintien sous forme active) stimulation continue canaux Cl- perte eau et ions diarrhées profuses HIV infecte cellules CD4, mutations sur GPCR prémunit contre VIH Les récepteurs enzymes Transmembranaires seul en général), activité enzymatique pour partie intracellulaire 6 classes différentes = tyrosine kinase + associés à IK + Ser/Thr kinases + associés à His kinase + guanylyl cyclase + Tyr phosphatase Mécanisme d'activation des RTK Dimérisation des récepteurs Liaison du ligand Auto-phosphorylation mutuelle des domaines cytoplasmiques (Tyr) = site d'ancrage de prot intracellulaires qui vont transduire signal Liaison de prot de signalisation, domaine SH2 directement ou indirectement (prot adaptatrices) Voie de signalisation Ras/MAP-kinase (cancers = prot G monomérique activation prot Ras par fixation GDP transduction signal à cascades de kinases vers sites d'action contrôle prolifération cellulaire (Ras = oncogène puissant) Voie de signalisation PI3-kinase/Akt = phosphorylation récepteur enzyme activation PI3 kinase phosphorylation PDK1 et Akt cascade phosphorylation phosphorylation de Bad inhibe apoptose (contrôle survie cellulaire) Cascades enzymatiques et cross-talks = ensemble des voies signalisation et cascades enzymatiques se croisent pour aboutir à régulation des gènes ou modif prot cibles IV] Signalisation médiée par protéolyse Protéolyse régulée controlant activité ou localisation intracellulaire de facteurs de transcription latents ou de prot annexes interagissant avec ces facteurs Notch = clivage protéolytique du FT Wnt/β-caténin = stabilisation FT qui n'est plus ubiquitiné Hedgehog = dégradation lysosomale inhibiteur (patched) du syst de transduction NFκB = phosphorylation provoquant ubiquitinylation inhibiteur (IκB) = mb plasmique phosphorylation IκB par IKK ubiquitinylation IκB dégradation dans protéasome translocation NFκB libéré dans noyau transcription gènes cibles feedback négatif (NFκB active gènes production IκB) Physiopathologie Troubles liés à des anomalies Synthèse messagers = insuffisance, hyperfonctionnement Utilisation des messagers (mutations) = pathologie des récepteurs, des syst de transduction ou des syst de phospho/déphosphorylation Conception moderne des molec thérapeutiques Agonistes/antagonistes (β-blocants, RU486 anti-progestérone . [...]

[...] ) Seconds messagers = AMPc, Ca2+, IP3, DAG . [...]

[...] COMMUNICATION Principes généraux Signaux extracellulaires sont lus par cellules au moyen de récepteurs transmembranaires le plus svt et arrivent sur cibles intracellulaires (effecteurs) Modif enzymes modif métabolisme Modif d'une prot qui régule expression des gènes Modif prot cytosquelette modif forme, mvt 4 formes de transmission du signal Contact direct cellule émettrice / cellule cible Synaptique = NT émis par neurone, et cellule cible possède récepteur dans espace synaptique signal agit sur cellule voisine, pas de dispersion (concentration en signal élevée), signal de courte durée de vie Paracrine = cellule à proximité sécrètent médiateurs locaux détectés par récepteurs membranaires cellules cibles + autocrine = lorsqu'une cellule émet un signal et possède récepteurs de ce signal signal agit sur cellule voisine ou sur elle-même, espace plus important, diffusion restreinte signal, signal de durée de vie courte Endocrine = au moyen d'hormones entre cellules éloignées signal sécrété ds le sang, distribué ds tout l'organisme, espace très important, dilution important du signal, signal de durée de vie plus longue, réponse tardive Rapidité réponse à un signal dpd de nature de voie de signalisation Par modif prot (modif fonction prot) = rapide min) Par modif génétique (modif synthèse prot) = lente (min, Cas particulier des cellules en contact étroit = gap junctions, nanotubes (signal passe directement), interactions cellule/cellule ou cellule/MEC Passage Ca2+ ou AMPc entre hépatocytes adjacents coordonnent réponse de organe entier (GAP) Favorise relarguage glc dans sang Concept des combinaisons spécifiques Cellules reçoivent en permanence des dizaines de signaux depuis environnement Réponse en fonction nature du signal et cascade de réactions = survie, croissance/division, mot (absence de signaux) Nature des molec informatives Au plan physiologique Synaptique = NT Endocrine = hormones (axe hypothalamo-hypophysaire sous contrôle SNC, régulation métabolite hors SNC) Paracrine, autocrine = facteurs de croissance, cytokines, chémokine Au plan chimique = gaz, nucléotides, lipides (stéroïdes, AG, rétonoïdes), prot, peptides, dérivés aa Cascade de signalisation = Ach sécrétée par terminaisons nerveuses innervant pouvoir vasculaire activation NO synthase activation enzyme eNos production NO (gaz) diffusion rapide action cellules proches de endothélium (CML) liaison guanylyl-cyclase prod GMPc relaxation CML II] Les récepteurs nucléaires Signal passe à travers mb 3 étapes moléculaires Liaison spécifique et réversible au récepteur (cytoplasme ou noyau) Chgmt conformation récepteur Translocation nucléaire et liaison à des séquences cibles promoteur gènes cibles Effet cellulaire = comme facteurs de transcription en modulant transcription des gènes cibles vit D se fixe à VDR VDR va dans noyau activation gènes cibles responsables de calcification pparγ et pparα o ligand naturel (AG à chaîne lgue), régulation gènes métabolisme lipidique (médicaments = phénofibrate agoniste de pparα, prescrit pour diminution 35% TG ds plasma + avandia agoniste pparγ, precrit ds diabète type 2 pour redonner sensibilité à insuline) Récepteurs intracellulaires = signaux hydrophobes (stéroïdes, hormones thyroïdiennes) III] Les récepteurs membranaires Récepteurs membranaires = signaux hydrophiles (peptides, prot, dérivés d'aa) Etapes (signal ne pénètre pas dans cellule) Liaison stéréospécifique de hte affinité, réversible, saturable, spécifique Transduction signal dans cellule Réponse = altération fonctionnement cellule cible 4 types de récepteurs membranaires Couplés à des canaux ioniques Couplés aux prot G (transport) Récepteurs-enzymes Couplés à des syst protéolytiques Interrupteurs moléculaires (voie signalisation cellulaire) 2 types Phosphorylation prot par kinases + déphosphorylation par phosphatases (OFF) Prot se liant au GTP = transformation GDP→GTP + hydrolyse GTP→GDP (OFF) Réponse augmente avec oncentration en molec signal mais fonctionnement interrupteur en escalier (dès qu'une prot est activée, les autres se miduf aussi = feedback positif) Schéma général = transduction Iaire relai amplification intégration/cross-talk modulation réponses biologiques Les récepteurs couplés aux protéines G Généralités Syst universel, plus gde famille de récepteurs membranaires, médie la plupart des réponses aux signaux externes, hormones et médiateurs locaux Diversité signaux moléculaires et leurs fonctions mais même structure pour tous avec 3 domaines = récepteur transmembranaire + transducteur (prot effecteur) Prot G = 2 états = actif GTP + inactif GDP (OFF) Echange GDP/GTP dissociation des 3 s.u (α,β,γ) α interagit avec adenyl-cyclase / β-γ active phospholipase C Prot G = 20 types de s.u α types de β et 11 types de γ réponses variées à un ligand = activation s.u α ou β-γ, syst G activateurs ou inhibiteurs Exemples Voie AMPc/PKA = effecteur interaction α / adenyl cyclase prod AMPc à partir ATP cascade (AMPc se fixe aux s.u qui sont activées par PKA et qui passent ds noyau) phosphorylation CREB par kinases activation CREB active expression de gènes cibles en se fixant sur promoteurs (gènes synthèse hormonales cellules endocrines LH progestérone + contrôle métabolisme dans foie/muscle glucagon glycogénolyse) Voie IP3/PKC = récepteur couplé aux prot G activation prot G activation phospholipase C (effecteur) par s.u β-γ hydrolyse phospholipide en diacylglycérol (reste attaché à mb) et IP3 (active canal Ca) DAG recruteme PKC (kinase) activée par Ca reglargué) ex : sécrétion amylase en réponse à Ach au niveau pancréas + agrégation plaquettaire en réponse à thombine Effecteurs et seconds messager Effecteurs = enzymes liées à la mb plasmique ou des canaux ioniques (adényl-cyclase, phospholipase canaux calciques . [...]