Les biothérapies

Thèmes abordés

Biothérapies, biologie moléculaire, protéines, polypeptides, anticorps

Résumé du document

La révolution de la biologie moléculaire :
1913 : Thomas Morgan, les chromosomes portent des gènes.
1944 : Oswald Avery, l'ADN est une molécule universelle qui porte l'information génétique de tous les êtres vivants.
1953 : Watson & Crick, structure double hélice 3D de l'ADN.
1958 : réplication semi-conservative de l'ADN.
1965 : Jacob et Monod, synthèse des protéines, notion d'ARNm.
Fin des années 60 : premiers outils de génie génétique.
1978 : des bactéries fabriquent des hormones humaines.
1993 : essor du génie génétique, séquence des génormes

Extraits

[...] Distribution : Faible : haut poids moléculaire, hydrophile Volume de distribution : généralement volume central 3 à 5L (volume du sérum) A l'état d'équilibre : 5 à 10L, faible extension Atteinte des cibles extra-vasculaires : Diffusion passive : limitée Convection entre les cellules en suivant les mouvements d'eau, dépend de la P osmotique. Endocytose récepteur dépendant : Phagocytose : particules solides du milieu extra(cellulaire dont les anticorps phagosome lysosome dégradation. Pinocytose : milieu liquide Endocytose dépendante des récepteurs = pinocytose active anticorps récepteur dépendant : Fc-Rn mais aussi les antigènes. Liaison protéique : généralement irréversible (afnité 10-10 à 10-11), liaison non spécifique ou spécifique (Fab). [...]

[...] Elimination : Mécanismes : Catabolisme = protéolyse : foie et système réticulo-endothélial. Elimination rénale : FG limité à 20-30kd, pas pour anticorps entiers mais pour les fragments Réabsorption : pas pour les anticorps mais pour les peptides via Fc-Rn Elimination biliaire : uniquement pour IgA T1/2 plus courte que Ig naturel Elimination des anticorps monoclonaux : Liaison à l'antigène : par le Fab c'est réversible, internalisation, dégradation. Présence d' Ac anti-idiotype : réponse immune contre l'Ac étranger Diminue si on augmente l'humanisation. [...]

[...] Les anticorps monoclonaux = 4 sortes selon la période : Anticorps monoclonaux murin : quelques dates 1980 : premier article en cancérologie 1984 : Milstein et Kholer, prix Nobel de médecine pour le principe de production mAbs Murin 1986 : premier murumomab-CD3 (Orthoclone OKT3, anti-CD3) Première administration bien tolérée Production de HAMAs : HUman Anti-Murine Antibodies. Administration suivante : effets indésirables, états grippaux voire choc. Anticorps monoclonaux chimériques = l'objectif est de conférer à l'anticorps des régions invariables d'un autre anticorps humain. En 1997 naissent Rituximab (anti-CD20, c'est mieux mais il y a encore des réactions) et des Human Anti-Chimeric Antibodies (HACAs). Anticorps monoclonaux humanisés : même objectif mais en réduisant à moins de 10% la portion non humaines uniquement les CDR. En 2001 naissent Alemtuzumab (CD52 LLC) et des Anti- Human Antibodies (HAHAs). [...]

[...] Favorise la pharmacocinétique, élimination diminuée, T1/2 augmentée par rapport à non-PEG Augmente la solubilité et la résistance aux protéases. Améliorations des systèmes de production : Plantes : Pas d'endotoxines : bananes, laitues, tabac protéines actives oralement, vaccins . Pas besoin de purification. Animaux transgéniques. [...]

[...] Opsonisation Pré-requis à l'efcacité : Patient : système immunitaire intact pour avoir ADCC et CDC efcaces. Anticorps : spécificité afnité cross-réactivité stabilité dans le sérum variable que pour IgG1 et 3. Antigène cible : unique membranaire (haut niveau d'expression), soluble (TNFα, sélectivité de l'expression), cancer spécifique (surexprimé que dans le tissu atteint et pas dans les tissus sains), patient spécifique (ex : Her-2 et trastuzumab 20-30% cancers du sein). Un des problèmes : l'antiègne doit être une cible homogène, toutes les molécules d'antigènes doivent être reconnues, or dans le cancer on a une instabilité génique (hétérogénéité de la cible). [...]