La biosynthèse du cholestérol

Résumé du document

Cours de métabolisme moléculaire (Licence 3 Biochimie et biologie moléculaire) reprenant toutes les étapes de synthèse du cholestérol en détail.

Extraits

[...] Pour ce faire, deux molécules d'acétyl‐CoA se condensent pour former l'acétoacétyl‐CoA, qui à son tour se condense avec une troisième molécule d'acétyl‐CoA, pour aboutir à la formation d'un composé à six atomes de carbone : le 3‐hydroxy‐3‐méthylglutaryl‐CoA (HMG‐CoA). Ces deux premières réactions sont respectivement catalysées par une thiolase et la HMG‐CoA synthase. La troisième réaction de cette étape est limitante et dite d'engagement : il s'agit de la réduction du 3‐hydroxy‐3‐méthylglutaryl‐CoA en mévalonate, pour laquelle deux molécules de NADPH donnent leurs électrons. [...]

[...] Les trois réactions suivantes consistent à transférer trois groupements phosphates provenant de trois molécules d'ATP, sur le mévalonate, formant ainsi un intermédiaire réactif très riche en énergie, et permettant le départ d'une molécule de CO2. Est alors formée une double liaison dans une molécule à cinq atomes de carbone : le Δ3‐isopentétyl pyrophosphate. Il s'agit du premier des deux isoprènes activés, central dans la formation du cholestérol. Enfin, l'isomérisation de cet isoprène activé aboutit à la formation d'un second isoprène également activé, le diméthylallyl pyrophosphate. [...]

[...] Enfin, dans une série d'une vingtaine de réactions, la cyclase va à nouveau agir pour former le cholestérol Biosynthèse du cholestérol Régulation médicamenteuse du taux de cholestérol sanguin Comme nous l'avons déjà précisé précédemment, la 3‐hydroxy‐3‐méthylglutaryl‐CoA réductase est une enzyme de choix pour la régulation de la biosynthèse du cholestérol, puisqu'elle assure l'étape d'engagement dans cette voie. Tous les principes actifs sont donc dirigés vers cette enzyme. C'est le cas notamment des statines (Lovastatine, Atorvastatine, Rosuvastatine, Simvastatine, un analogue structural du mévalonate, qui jouera donc le rôle d'inhibiteur compétitif. [...]

[...] Ce qui est moins connu est le rôle prépondérant et crucial du cholestérol en tant que composé des membranes cellulaires, ou encore, en tant que précurseurs d'hormones stéroïdes (progestérone, testostérone, œstradiol, cortisol, ) et des sels biliaires. Le cholestérol est donc une molécule importante, nécessaire à l'organisme, et que chaque cellule peut très simplement synthétiser. La structure à 27 atomes de carbone du cholestérol laisse présager une voie de biosynthèse très complexe. Il n'en est rien, car tous les atomes de carbones proviennent d'un même précurseur : l'acétate. Cette voie de biosynthèse fut découverte en 1940 par Konrad Bloch, qui utilisa une molécule d'acétate marquée radioactivement pour suivre l'insertion dans la molécule de cholestérol final. [...]

[...] La molécule formée, le géranyl pyrophosphate, se condense à nouveau avec une molécule d'isopentétyl pyrophosphate pour former un intermédiaire à 15 atomes de carbone : le farnésyl pyrophosphate. Enfin, deux molécules de farnésyl pyrophosphate se condensent tête à tête, libérant ainsi chacune leur pyrophosphate, pour former une molécule de squalène à 30 atomes de carbone. Le nom vernaculaire de ces composés dérive des sources desquelles ils ont été extraits : le géraniol du géranium, le farnésol de l'acacia Farnèse, et le squalène du foie des requins METABOLISME Du squalène au cholestérol La dernière étape de la biosynthèse du cholestérol est la cyclisation du squalène pour former le cholestérol. [...]